ChiCTR2300071193进行中（未招募）2 期
卡度尼利单抗联合局部消融治疗对比单药化疗在抗 PD-1/PD-L1 治疗后寡进展的晚期非小细胞肺癌患者中疗效和安全性的 II 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 康方生物
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 6 个月 PFS 率
研究概览
简要总结
针对免疫治疗耐药后的非小细胞肺癌患者，探讨随机接受卡度尼利单抗联合局部消融治疗对比多西他赛单药化疗的疗效及安全性。解析非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂耐药的机制，探索上述免疫联合方案的疗效及预测生物标志物。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.自愿参加研究，签署知情同意书。且此研究要求受试者同意参加探索性生物标志物部分的研究，包括生物样本的采集（如血浆、血清、存档及研究中获得的肿瘤标本等）及生物标志物的探索性分析，此结果将用于探究疾病活动度、研究药物作用、临床结局之间的相关性；
- •2.研究者判断其能遵守研究方案；
- •3.受试者签署知情同意书时年龄 18-75 周岁，男女均可；
- •4.组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌（NSCLC）、并且为 IIIB-IV 期肿瘤（按照第 8 版美国癌症联合委员会分期手册判断）的受试者；
- •5.研究中心必须能够提供受试者 EGFR 突变、ALK 融合和 ROS1 重排基因状态的相关文件资料，且必须均为野生型。在研究中心源文件中记录的 EGFR 突变和 ALK 融合基因状态获得前受试者不能随机入组；
- •6.受试者仅接受过一种 PD-1/PD-L1 抑制剂(联合或不联合含铂化疗)，且接受 PD-1/PD-L1 抑制剂有效（定义为部分缓解或完全缓解或疾病稳定大于 6 个月，根据 RECIST1.1 或 irRC 标准）后发生寡进展（进展病灶≤5 个，器官≤3 个），寡进展病灶均可接受完全消融治疗；
- •7.至少有一个可以通过 CT 或 PET/CT 识别并以局部热消融为目标的残留病灶和另一个适合反复准确测量的可测量病灶（根据 RECIST v1.1 要求该可测量病灶螺旋 CT 扫描长径≥10 mm 或肿大淋巴结短径≥15 mm）。肿瘤影像学评价在首次用药前的 28 天内进行。受试者需提供历史影像学检查结果进行比较，经研究者审核以确定在前线治疗中出现 PD，并排除假性进展可能；
- •8.受试者应在筛选期配合接受活检，提供新鲜、足量的肿瘤组织用于肿瘤组织中 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden, TMB)检测及多重荧光免疫组化等生物标志物探索性分析。若经研究者判断无法接受活检者，必须提供首次用药前 6 个月内获得的肿瘤组织存档样本（福尔马林固定、石蜡包埋的[FFPE]组织块或未染色的 FFPE 玻片）。接受生物标志物检测的受试者也应提供初诊时采集的肿瘤活检标本进行比对。受试者提供的 FFPE 肿瘤组织块应能切出至少 10 张切片供染色、检测。细针穿刺活检的标本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受；
- •10.ECOG PS 评分：0-1 分；
- •11.预期的生存期≥3 个月；
- •12.按照方案要求进行所有的筛选期实验室检查，而且需要在首次用药前的 14 天内进行。筛查所做的实验室检查的值必须符合下列标准：
- •（1）血常规检查：（首次用药前 14 天内未使用任何血液成分、细胞生长因子纠正治疗）
- •血红蛋白（HB）≥90g/L；
- •中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L；
- •白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L 并且≤15×109/L；
- •血小板计数（PLT）≥100×109/L；
- •（2）生化检查：（筛查前 14 天内未输血或白蛋白）
- •ALB≥30 g/L；
- •AST 和 ALT≤3×ULN（如存在肿瘤肝转移，≤5×ULN）；
- •ALP≤2.5×ULN（如存在肿瘤骨转移，≤5×ULN）；
- •TBiL≤1.5×ULN；
- •Cr≤1.5×ULN，或肌酐清除率(CrCL)≥60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；尿蛋白＜2+（如果尿蛋白≥2+，需额外检测 24 小时尿蛋白定量，24 小时尿蛋白定量＜1g 的受试者可以入组研究）；
- •APTT≤1.5×ULN，同时 INR 或 PT≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗）；
- •促甲状腺激素(TSH)≤1×ULN（如异常应同时考察 FT3、FT4 水平，如 FT3 及 FT4 水平正常，可以入组）；
- •（3）心脏彩超检查：左室射血分数（LVEF）≥50%；
- •13.非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 3 个月内采用两种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在首次用药前 72h 内血清 HCG 检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期；对于伴侣为育龄期妇女的男性患者，应在研究治疗期间和研究治疗期结束后 3 个月内采用两种有效方法避孕。
排除标准
- •1.排除 EGFR 突变、ALK 融合或 ROS1 重排阳性受试者；
- •2.排除无可测量病灶受试者；
- •3.排除妊娠期或哺乳期妇女；
- •4.排除未经治疗的中枢神经系统（CNS）肿瘤转移的受试者，及有癌性脑膜炎或脊髓压迫等情况的受试者。如果受试者的 CNS 肿瘤转移仅限于幕上和 / 或小脑，已经接受过充分治疗，如临床稳定（影像学检测，首选增强 MRI 或 CT）已维持至少 4 周，并且受试者的神经系统等临床症状能够在首次用药前至少 2 周恢复至 NCI-CTC AE ≤1 度，则可以参加研究。此外，受试者如果使用皮质类固醇类激素治疗相关临床症状，接受剂量稳定或逐渐降低的≤10 mg/天的泼尼松（或等价物）至少 2 周方可参加研究，否则不能入组；
- •5.排除可以手术切除或根治性放射治疗的受试者；
- •6.排除不能按照研究者提供的研究方案执行治疗者；
- •1.排除存在任何活动性、已知或可疑自身免疫疾病的受试者。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者，如患有 I 型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病（例如，白癜风、银屑病或脱发），或预计在无外部触发因素的状态下情况不会再现的受试者可以入选；
- •2.排除首次用药前 14 天内，需要使用皮质类固醇（>10 mg/天的泼尼松或等价物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用皮质类固醇，以及剂量> 10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代疗法；
- •3.排除首次用药前 1 个月内用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药（干扰素、白介素、胸腺肽、免疫细胞疗法等）治疗的受试者；
- •4.排除正在参加其他临床研究或首次用药时间距离前一项临床研究结束（末次给药）时间少于 4 周（或该研究药物的 5 个半衰期）的受试者；
- •5.排除预期在研究中需要任何其它形式的抗肿瘤治疗（包括其它 NSCLC 药物的维持治疗、放疗和 / 或手术切除）的受试者；
- •6.排除首次用药前 4 周内接受重大外科手术者，首次用药前 4 周内>30 Gy 的非胸部放射治疗者，首次用药前 24 周内>30 Gy 的胸部放射者，以及首次用药前 2 周内接受≤30 Gy 的姑息性放射者，且未能从这些干预措施的毒性和 / 或并发症恢复至 NCI-CTC AE ≤1 度（脱发和疲劳除外）的受试者。允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在研究药物开始治疗前至少 2 周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗；
- •7.排除高度怀疑有间质性肺炎的受试者；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病；
- •8.排除需要同时治疗的其他活动性恶性肿瘤的受试者；
- •9.排除以前有恶性肿瘤病史的受试者，除非是在筛选前至少 5 年达到完全缓解且在研究期间不需要或预计不需要其他治疗的皮肤基底细胞癌、表浅膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌；
- •10.排除患有严重的心脑血管疾病的受试者，如符合 NYHA 标准 II 级或更高的情况、或首次给药前 3 个月内发生过的心肌梗死或脑血管意外（脑缺血、有症状的脑梗塞等）、或开始研究治疗前 1 个月内发生的不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛；排除患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常的受试者；
- •11.排除患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）（注：首次用药前 1 周内应有稳定的降压方案）；
- •12.排除首次用药前 3 个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如肿瘤出血、消化道出血、出血性胃溃疡，以及肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断患者肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血管而引起大出血的情况。在首次用药前的 1 个月内存在明显的咳血、每次咯血量达半茶勺（2.5 mL）或以上者不能入组；
- •13.随机前 3 个月内发生的动 / 静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；
- •14.排除伴有活动性肺结核（TB）的受试者。怀疑有活动性 TB 的受试者，需检查胸部 X 线、痰液以及通过临床症状和体征排除。筛选前 1 年内有活动性肺结核感染病史的受试者，即使已经治疗，也要排除；超过 1 年以前有活动性肺结核感染病史的受试者，也要排除，除非证明以前所用的抗结核治疗的疗程和种类都恰当；
- •15.排除首次用药前 4 周内发生过严重感染的受试者，包括但不局限于需要住院治疗的感染并发症，菌血症，重症肺炎等。排除伴有任何活动性感染的受试者。不排除肺癌淋巴扩散的情况；
- •16.排除准备进行或者既往接受过组织 / 器官移植的受试者；
- •17.排除首次用药前 30 天内接种过或将接种活疫苗的受试者；
- •18.不建议入选伴有未控制的肿瘤相关疼痛的受试者。需要止痛药治疗的受试者必须在随机分组前已有稳定的止痛治疗方案；适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经）应在入选至少 2 周前完成治疗；无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在随机前考虑局部治疗；
- •查体与实验室检查所见：
- •1.已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；
- •2.未经治疗的活动性肝炎。乙肝：乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）阳性且 HBV DNA 检测值高于正常值上限；丙肝：丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性，HCV RNA 阳性，且肝功能异常；合并乙肝和丙肝共同感染；
- •3.排除伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液，或腹水的受试者；
- •过敏反应与药物不良反应：
- •1.对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应；
- •2.对输液发生过过敏或不耐受；
- •3.对多西他赛或其预防用药有严重过敏史；
- •排除伴有精神疾病、酗酒、无法戒烟、吸毒或药物滥用等情况的受试者；
- •根据研究者的判断，排除患有可能混淆研究结果、干扰受试者参与研究程序或不符合受试者参加研究最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据的受试者。
研究组 & 干预措施
I 阶段组
II 阶段实验组
II 阶段对照组
结局指标
主要结局
6 个月 PFS 率
次要结局
- 客观缓解率
- 无进展生存期
- 总生存期
- 安全性
研究者
研究点 (1)
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