CTR20241092招募中1/2 期
一项评估 LY-M001 注射液治疗 I 型戈谢病成人患者的安全性、耐受性和有效性的多中心、开放、单臂、单次给药、剂量递增和扩展的 I/II 期临床研究
凌意（杭州）生物科技有限公司4 个研究点 分布在 1 个国家开始时间: 2024年4月3日
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 试验地点
- 4
- 主要终点
- I 期：LY-M001 输注后至少 28 天内经数据安全审查委员会（SRC）判定为剂量限制性毒性（DLT）事件的发生率
研究概览
简要总结
I 期： 评价单次静脉输注 LY-M001 治疗 GD1 患者的安全性和耐受性，并确定 II 期研究的推荐剂量（RP2D）。 评价单次静脉输注 LY-M001 治疗 GD1 患者的初步疗效、药效、动力学（PD）和免疫原性。 评价 LY-M001 在 GD1 患者中的病毒生物分布特征及脱落情况。 II 期： 评价单次静脉输注 LY-M001 治疗 GD1 患者的有效性。 评价单次静脉输注 LY-M001 治疗 GD1 患者的安全性。 评价单次静脉输注 LY-M001 治疗 GD1 患者的 PD 和免疫原性。 评价 LY-M001 在 GD1 患者中的病毒生物分布特征及脱落情况。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 60岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •年龄≥18 周岁，且≤60 周岁，性别不限。
- •受试者充分了解研究目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，自愿签署知情同意书（ICF）。
- •由实验室检测确认具有葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA1）等位基因双突变且葡萄糖脑苷酯酶活性降低至正常值的 30%以下（如干血试纸法 DBS＜1.19μmol/L/h），并满足 GD 临床诊断标准的 GD1 患者。
- •符合以下 a)或 b）的患者：
- •a）经治的戈谢病 I 型患者，若既往接受过 GD 的酶替代疗法（ERT）或底物清除疗法（SRT），稳定用药，在给药前洗脱 5 个药物半衰期及以上，或由研究者综合判断患者病情稳定。
- •b)初治或未进行治疗的 GD1 患者，筛选时符合以下一项或多项：
- •血红蛋白≥80g/L 且小于正常值下限
- •血小板≥40×10^9/L 且小于正常值下限；
- •注：需由研究者综合判断初治或未进行治疗的患者病情稳定适合入组，系统性受累严重的患者谨慎入组。
- •有生育能力的女性（WOCBP）受试者妊娠试验阴性。
- •注： WOCBP 定义为女性受试者月经初潮后，未达到绝经后状态（连续闭经至少 12 个月，除绝经外无其他明确原因），且无手术（即双侧卵巢、输卵管切除和 / 或子宫切除）或研究者确定的其他（如苗勒管发育不全）导致永久不育的原因。
- •受试者及其伴侣在筛选期至研究结束后 6 个月内无生育计划、且自愿采取有效的避孕措施者（如禁欲、避孕套等）；受试者无捐献精子或卵子计划。
- •受试者在研究期间及研究结束后至少 1 年内不得献血。
排除标准
- •AAV8 中和抗体阳性（抗体滴度＞1：40）。
- •临床上疑似 II 型或 III 型戈谢病（GD2 或 GD3）患者。
- •预计在未来 6 个月内需要手术治疗的活动性和进展性骨病。
- •经研究者判断，受试者患有与 GD 无关的特发性血小板减少性紫癜（ITP）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、血小板减少、贫血、肝肿大、脾肿大和 / 或骨质疏松症。
- •筛选前 28 天或 5 个半衰期（仅药物）内（以较长者为准）接受其它临床研究的研究药物或研究器械的治疗或处置。
- •具有临床意义的肝病、脆弱肝脏或肝毒素暴露史的证据，筛选时符合但不限于以下任一项：
- •进行性肝肿大且大于 3 倍正常体积。
- •2 期或以上肝纤维化病史。
- •AST、ALT 或 TBIL 高于正常值上限（ULN）的 1.5 倍。
- •既往 2 年内有酒精或药物滥用史（酒精滥用史定义为：每周饮酒量大于 14 标准单位酒精[1 标准单位含 14 g 酒精，如 360 mL 啤酒、45 mL 酒精量为 40%及以上的烈酒或 150 mL 葡萄酒]）。
- •乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阳性（HBV-DNA>10^3 拷贝数/mL）；或服用乙肝病毒药物（如干扰素、拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦）；或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙型肝炎病毒 RNA 阳性。
- •人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性或梅毒螺旋体抗体阳性者。
- •严重高脂血症（甘油三酯>11.29 mmol/L）。
- •未得到控制的伴随疾病或感染性疾病（需要研究者根据临床实际进行判断）。
- •受试者已经接受或计划接受骨髓移植、造血干细胞移植和 / 或主要器官移植，包括但不限于肝脏移植、肾脏移植等。
- •筛选前 3 个月，受试者接受过促红细胞生成素、输注全血或输注红细胞治疗；或筛选前 1 个月接受过血小板输注。
- •临床诊断或经研究者判断的严重心血管疾病（如纽约心脏病学会[NYHA]的心衰分级≥3 级）。
- •对 LY-M001 注射液的任何成分过敏。
- •既往接受过任何类型的基因治疗或细胞治疗。
- •在给药前 3 个月内使用过全身免疫抑制剂或类固醇治疗（方案规定的预防性给药的免疫抑制治疗除外）。
- •筛选前 5 年内有癌症史，但完全切除的非黑素瘤皮肤癌、非转移性前列腺癌和完全治愈的导管原位癌除外。
- •筛选前 4 个月内接种过减毒活疫苗或计划在临床试验期间接种减毒活疫苗。
- •研究者认为受试者不适合参加研究的其他情况。
结局指标
主要结局
I 期：LY-M001 输注后至少 28 天内经数据安全审查委员会（SRC）判定为剂量限制性毒性（DLT）事件的发生率
时间窗: 输注后至 D28
I 期：LY-M001 输注后 52 周内不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率
时间窗: 输注后至 W52
I 期：LY-M001 输注后 52 周内肝功能（包括丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天门冬氨酸氨基转移酶[AST]、总胆红素[TBIL]、碱性磷酸酶[ALP]、谷氨酰转肽酶[GGT]）水平。
时间窗: 输注后至 W52
II 期：AE 和 SAE 的发生率，12 导联 ECG、生命体征、实验室检查指标和体格检查结果的异常发生情况
时间窗: 输注后至 W52
II 期：血液 GCase 活性水平
时间窗: 输注后至 W52
次要结局
- I 期研究： 血液葡萄糖鞘氨醇（Lyso-GL1）水平。(输注后至 W52)
- I 期研究： 12 导联心电图（ECG）、生命体征、其他实验室检查指标和体格检查结果的异常发生情况。(输注后至 W52)
- I 期研究： 血液葡萄糖脑苷脂酶（GCase）蛋白水平和活性水平。(输注后至 W52)
- I 期研究： 肝脏体积和脾脏体积（如适用）。(输注后至 W52)
- I 期研究： 血红蛋白水平和血小板计数。(输注后至 W52)
- I 期研究： 给药后骨密度（BMD）和骨髓负荷（BMB）。(输注后至 W52)
- I 期研究： GD 患者生活质量量表评分：世界卫生组织生存质量测定简表（WHOQOL-BREF）。(输注后至 W52)
- I 期研究： GD 患者疲劳量表-14 评分（Fatigue Scale-14）。(输注后至 W52)
- I 期研究： GD 患者 FACIT 疲劳量表（第 4 版）评分。(输注后至 W52)
- I 期研究： 腺相关病毒（AAV）8 在血液、唾液、尿液和粪便的分布和脱落情况。(输注后至 W52)
- I 期研究： 血液中 AAV8 的抗药抗体（ADA）和中和抗体（NAb）（当 ADA 阳性时进行相应的 NAb 检测）以及 GCase 的 ADA 产生情况。(输注后至 W52)
- I 期研究： 细胞免疫原性检测：酶联免疫斑点检测法[ELISPOT]检测外周血单个核细胞[PBMC]中γ-干扰素[IFN-γ]特异性应答水平。(输注后至 W52)
- II 期研究： 血液 GCase 蛋白水平。(输注后至 W52)
- II 期研究： 血液 Lyso-GL1 水平。(输注后至 W52)
- II 期研究： 肝脏体积和脾脏体积（如适用）。(输注后至 W52)
- II 期研究： 血红蛋白水平和血小板计数。(输注后至 W52)
- II 期研究： BMD 和 BMB。(输注后至 W52)
- II 期研究： 戈谢病（GD）患者生活质量量表评分：WHOQOL-BREF。(输注后至 W52)
- II 期研究： GD 患者疲劳量表-14 评分（Fatigue Scale-14）。(输注后至 W52)
- II 期研究： GD 患者 FACIT 疲劳量表（第 4 版）评分。(输注后至 W52)
- II 期研究： AAV8 病毒在血液、唾液、尿液和粪便的分布和脱落情况。(输注后至 W52)
- II 期研究： 血液中 AAV8 的 ADA 和 NAb（当 ADA 阳性时进行相应的 NAb 检测）以及 GCase 的 ADA 产生情况。(输注后至 W52)
- II 期研究： 细胞免疫原性检测：ELISPOT 检测 PBMC 中 IFN-γ特异性应答水平。(输注后至 W52)
研究者
研究点 (4)
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