CTR20221997进行中（未招募）1/2 期
评估 GNC-038 四特异性抗体注射液在复发或难治性原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和复发或难治性继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）中的安全性、耐受性、药代动力学 / 药效动力学及抗肿瘤活性的开放性、多中心、Ib/II 期临床研究
未提供8 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 33 人开始时间: 2022年8月10日
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 33
- 试验地点
- 8
- 主要终点
- 安全性和初步有效性；剂量限制性毒性（DLT）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
1）主要目的：观察 GNC-038 在复发或难治性原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和复发或难治性继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）患者（剂量爬坡：拟入组约 13 例 PCNSL、SCNSL 患者，剂量扩展：约 20 例 PCNSL、SCNSL 患者）中的安全性和初步有效性，确定 GNC-038 的 MTD 或 MAD、DLT，以及在 PCNSL 和 SCNSL 适应症中的 RP2D。 2）次要目的：评估 GNC-038 的药代动力学特征和免疫原性。 3）探索性目的：探索血液样本和 / 或肿瘤病理组织中的生物标志物水平，如 PD-L1 等，探索性研究其与疾病状态及有效性指标的相关性。探索药效动力学特征：外周血中淋巴细胞亚群等分析，探索性研究其与疾病状态及有效性指标的相关性。探索 GNC-038 暴露水平（如 Css 等）与细胞因子释放的关系。探索 GNC-038 在外周血中的受体占位情况。外周血免疫细胞杀伤实验、T 细胞亚型分析、外周 B 细胞清除等探索性临床药理药效作用研究。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 观察gnc-038在复发或难治性原发中枢神经系统淋巴瘤（pcnsl）和复发或难治性继发中枢神经系统淋巴瘤（scnsl）患者（剂量爬坡：拟入组约13例pcnsl、scnsl患者，剂量扩展：约20例pcnsl、scnsl患者）中的安全性和初步有效性，确定gnc-038的mtd或mad、dlt，以及在pcnsl和scnsl适应症中的rp2d。 2）
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；
- •预期生存时间≥3 个月；
- •患有组织学或细胞学确诊的原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者、继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）患者；
- •a. 复发 / 难治性原发中枢神经系统淋巴瘤（ PCNSL）、复发 / 难治性继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）患者，可合并眼淋巴瘤；
- •b. 研究者判定无或不适用 / 不耐受其他治疗的复发或难治性原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、复发或难治性继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL） 患者；
- •对复发和难治定义如下：
- •复发指经充分治疗达完全缓解（CR） 后出现新病灶。
- •难治指患者至少经历过一线治疗后疾病未缓解，如：经历含甲氨蝶呤的诱导化疗未达 CR。
- •KPS 评分≥60 分；
- •既往抗肿瘤治疗的不良反应恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级（研究者考虑和本病可能有关的指标，如贫血等，及研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、 2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；
- •首次给药前器官功能水平符合下列要求：
- •骨髓功能：在筛选前 7 天内未输血、未使用 G-CSF（2 周内未使用长效升白针）和药物纠正的情况下：
- •中性粒细胞计数绝对值（ ANC） ≥15×10^9/L（受试者如伴骨髓浸润者则需≥0.5×10^9/L）；
- •血红蛋白≥90 g/L；
- •血小板计数≥90×10^9/L；
- •肝脏功能：在筛选检查前 7 天内未使用保肝药物纠正的情况下，总 胆 红 素 ≤1.5 ULN （ Gilbert’s 综 合 征 ≤3 ULN ） ， 转 氨 酶（ AST/ALT） ≤2.5 ULN（肝脏发生肿瘤浸润性改变受试者≤5.0ULN）；
- •肾脏功能：肌酐（Cr） ≤1.5 ULN 且肌酐清除率（Ccr） ≥50 ml/min（根据 Cockcroft and Gault 公式）；
- •尿常规/24 小时尿蛋白定量：尿蛋白定性≤1+（如尿蛋白定性≥2+，则 24 小时尿蛋白＜1g 可以入组）；
- •心脏功能：左心室射血分数≥50%；
- •凝血功能 ：纤维蛋白原 ≥1.5g/L；活化的部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5 ULN；凝血酶原时间（PT） ≤1.5 ULN。
- •有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者，必须从首次给药前 7 天开始采用高效避孕措施，直至末次给药后 12 周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清 / 尿妊娠试验必须为阴性；
- •受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。
排除标准
- •根据 NCI-CTCAE v5.0 定义为≥3 级的肺部疾病；目前患有间质性肺疾病（ILD）的患者（既往患有间质性肺炎，现已恢复的除外）；
- •需全身性治疗的活动性感染，如重度肺炎、菌血症、败血症等；
- •存在脑干肿瘤浸润或仅有眼部病灶；
- •活动性自身免疫性疾病的患者，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等，除外 I 型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）等；
- •首次给药前 5 年内合并其他恶性肿瘤， 已治愈的且 5 年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌、胃肠道粘膜内癌、乳腺癌、局限性前列腺癌等研究者认为可以入组的除外；
- •HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，且 HBV-DNA 检测≥正常值上限； HCV 抗体阳性且 HCV-RNA≥正常值上限； HIV 抗体阳性；
- •控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg 或舒张压>100 mmHg）；
- •严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
- •有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、 Ⅲ度房室传导阻滞等；
- •静息状态下， QT 间期延长（男性 QTc＞450 msec 或女性 QTc＞470 msec）；
- •首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
- •存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级的心力衰竭；
- •对重组人源化抗体有过敏史或对 GNC-038 任何辅料成分过敏的患者；
- •妊娠或正在哺乳的女性；
- •不能耐受磁共振检查的患者；
- •本研究给药前 28 天内接受过大手术，或在本研究期间拟行大手术的患者（穿刺或活检等手术除外）；
- •既往接受器官移植或异体造血干细胞移植术（Allo-HSCT）；
- •在开始 GNC-038 治疗前 12 周内进行自体造血干细胞移植术（AutoHSCT）；
- •正在使用免疫抑制剂，包括但不限于： GNC-038 治疗前 2 周内使用环孢霉素、他克莫司等； GNC-038 治疗前 2 周内接受高剂量的糖皮质激素（长于 14 天，每天稳定剂量>5mg 的地塞米松或者等剂量的其它糖皮质激素）；
- •在开始 GNC-038 治疗前 4 周内接受过放疗；
- •在开始 GNC-038 治疗前 4 周内接受过抗 CD20 或抗 CD79b 治疗且仍有应答；
- •治疗前 2 周内接受过化疗和小分子靶向治疗；
- •在开始 GNC-038 治疗前 12 周内接受过 CAR-T 治疗；
- •在本试验给药前 4 周内参加过任何其他临床试验者；
- •既往患有或伴有中枢神经系统病变，包括但不限于：脑卒中（影像学检查提示为“腔隙性脑梗死”但无需治疗者除外）、严重脑损伤、帕金森氏病、脑器质性综合征；
- •研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况。
结局指标
主要结局
安全性和初步有效性；剂量限制性毒性（DLT）
时间窗: 预处理期+第 1 周期,共 17 天
最大耐受剂量（MTD） 或最大给药剂量（MAD）
时间窗: 剂量递增阶段爬坡停止后
治疗过程中不良事件（TEAE）及其发生率和严重程度；
时间窗: 至治疗结束访视
II 期临床研究推荐剂量（RP2D）。
时间窗: 实际临床研究中
次要结局
- 客观缓解率（ORR）、 无进展生存期（PFS）、 疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、 CR 率；(用药前 3 个月， C2D14±3 天、C4D14±3 天、C6D14±3 天各进行 1 次，随后每 8 周±7 天检查 1 次。)
- “特别关注不良事件” 发生的类型、频率、严重程度；(首次用药后至少 48h 监测，后续用要后至少 30min 检测。)
- 药代动力学（PK）参数，包括但不限于 Cmax、 Css、 Tmax、 AUC0-inf、 AUC0-t、 CL、 T1/2；(实际治疗周期内)
- 抗 GNC-038 抗体（ADA）和中和抗体（Nab）的发生频率和滴度。(第 1 周期给药前 2h 内，第 8 天；第 2-4 周期第 15、29、42、22、36、50 天，后续周期第 1 次、第 2 次给药，末次给药后 7±2 天，安全性随访 30±3 天)
研究者
姜振洋
四川百利药业有限责任公司
研究点 (8)
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