临床试验/CTR20211029

CTR20211029进行中（未招募）1 期

注射用 SG12473 在晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性和初步有效性的 Ia/Ib 期临床研究

未提供3 个研究点分布在 1 个国家目标入组 165 人开始时间: 2021年5月13日

适应症

试验速览

阶段: 1 期
状态: 进行中（未招募）
入组人数: 165
试验地点: 3
主要终点: 安全性和耐受性：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、与治疗相关的不良反应（AESIs）、导致治疗药物 / 研究中断的 AEs；生命体征、体格检查、实验室检查、心电图等；

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

暂无简介。

详细描述

主要目的：

评估注射用 SG12473 在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性；
确定注射用 SG12473 静脉给药在晚期恶性肿瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）和 / 或 II 期推荐剂量（RP2D）（Ia 期）。次要目的：
评估注射用 SG12473 在晚期恶性肿瘤患者中的药代动力学特征；
评估注射用 SG12473 在晚期恶性肿瘤患者中的药效动力学特征；
评估注射用 SG12473 在晚期恶性肿瘤患者中的免疫原性；
初步评价注射用 SG12473 在晚期恶性肿瘤患者中的疗效。探索性目的：探索肿瘤组织 / 血液中潜在预测注射用 SG12473 疗效的生物标志物。

研究设计

研究类型: 其他其他说明:安全性、耐受性和初步有效性
分配方式: 非随机化
干预模型: 单臂试验
主要目的: 1) 评估注射用sg12473 在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性； 2) 确定注射用sg12473 静脉给药在晚期恶性肿瘤患者中的最大耐受剂量（mtd）和/或ii 期推荐剂量（rp2d）（ia 期）。
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All
接受健康志愿者: 否

入选标准

•理解并自愿签署知情同意书
•东部肿瘤协作组（ECOG）PS 评分为 0 或 1 分；
•预期生存时间≥3 个月；
•Ia 期研究阶段纳入经标准治疗后复发、或无标准治疗方法可用、或拒绝使用标准治疗方法的晚期或转移性恶性肿瘤患者；
•Ia 期研究阶段至少一个可测量的病灶（实体瘤参照 RECIST V1.1 标准，淋巴瘤参照 2014 年 Lugano 标准）；Ia 期研究阶段患者自愿提供肿瘤组织样本；
•重要器官具备足够的功能，包括以下各项具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：
•a. 骨髓功能：首次给药前 7 天内无生长因子支持情况下，中性粒细胞（ANC）≥1.5×10^9/L；用药前 7 天内无输血情况下，血小板≥100×10^9/L（淋巴瘤受试者≥75×10^9/L）；或用药前 7 天内无输血情况下，血红蛋白≥10.0 g/dL；
•b. 足够的肝功能。必须符合以下所有标准：
•i. 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；
•ii. 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT)）≤2.5×ULN（对已发生肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤5×ULN）。
•c. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或内生肌酐清除率（CCr）≥40 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；
•d. 凝血功能：未接受抗凝治疗的患者，国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN 或活化部分凝血酶时间（APTT） ≤1.5×ULN。接受抗凝治疗（如低分子肝素或华法林）者，要求抗凝药物剂量稳定至少 4 周且无需剂量调整。
•从既往抗肿瘤治疗中的毒性恢复到 CTCAE 评分 0 - 1 级，但脱发、≤2 级感觉神经病、淋巴细胞减少症和用激素替代疗法控制的内分泌疾病除外；
•育龄期女性受试者以及伴侣为育龄期女性的男性患者，需要在研究治疗期间和末次给药后至少 3 个月（90 天）采用至少一种认可的避孕措施（如宫内节育器 IUD、避孕药或避孕套）；育龄期女性受试者在用药前的 7 天内 HCG 检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期；
•从签署 ICF 起直到末次用药后至少 3 个月，男性受试者必须避免捐精。
•Ib 期研究阶段纳入经标准治疗后复发、或标准治疗无效或对标准治疗不耐受的晚期恶性肿瘤患者；
•Ib 期研究阶段至少一个可测量的病灶（实体瘤参照 RECIST V1.1 标准，淋巴瘤参照 2014 年 Lugano 标准）；
•Ib 期研究阶段患者需提供肿瘤组织样本（福尔马林固定石蜡包埋[FFPE]的肿瘤组织块[首选]。或者至少 5 张未染色的 FFPE 组织切片，用于检测 PD-L1 和 CD47 表达或其他生物标志物分析。
•Ib 剂量扩展阶段队列 1：鳞状 / 非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）
•a. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期不可切除或转移性（IIIB-IV 期）鳞状或非鳞状 NSCLC；
•b. 既往接受过至少 1 线系统性抗肿瘤治疗。
•Ib 剂量扩展阶段队列 2：经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）
•a. 经组织学或细胞学确诊为 cHL；
•b. 受试者必须是复发或难治性的 cHL，且符合下列任一标准：（1）挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；（2）对于未接受自体干细胞移植的受试者，则要求接受≥2 线治疗：第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗；每线化疗至少 2 个疗程，如最佳疗效或结束原因为 PD，疗程数不作要求；
•c. 根据 Lugano 2014 标准，至少有 1 个可测量病灶（可测量病灶定义为：淋巴结病灶最长径>1.5cm 或结外病灶最长径>1.0cm）。
•Ib 剂量扩展阶段队列 3：其他晚期不可切除或转移性恶性肿瘤，包括但不限于 MSI-H/dMMR 型实体瘤、黑色素瘤、头颈部鳞癌或子宫内膜癌
•a. 局部晚期不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 型实体瘤：既往接受过至少 1 线系统抗肿瘤治疗并出现疾病进展。入组的受试者包括但不限于子宫内膜癌或结直肠腺癌等。已确诊为 MSI-H 或 dMMR 的受试者需提供相应的检测报告，筛选合格即可以入组。
•b. 组织学或细胞学确诊为不可切除或转移性黑色素瘤：既往接受过至少 1 线系统抗肿瘤治疗并出现疾病进展。筛选期间必须提供 BRAF V600 突变状态记录的检测结果（BRAF 突变阳性或野生型的受试者均符合入组条件）。
•c. 组织学或细胞学确诊为局部晚期不可切除或转移性头颈部鳞状细胞癌（原发肿瘤位于口咽、口腔、下咽或喉）：既往接受过至少 1 线系统抗肿瘤治疗并出现疾病进展。
•d. 组织学或细胞学确诊为局部晚期、转移性或复发性子宫内膜癌：既往接受过系统性治疗但不适合根治性手术或放疗的晚期子宫内膜癌患者，且经影像学证明患者在治疗期间或治疗完成后出现疾病进展，或不能耐受。

排除标准

•中枢神经系统（CNS）转移灶需要局部治疗者，注：有或无脑转移 / 脑膜转移症状的患者均可入组，对于有症状脑转移 / 脑膜转移患者，需研究者认为暂时不需要脑部局部治疗，并且 2 周内 PS 评分没有明显下降。如患者接受过脑部放疗，从放疗结束至本研究治疗开始需超过 2 周，并且放疗相关的毒性恢复至 ≤ 1 级（CTCAE5.0）（脱发除外）；
•在过去 2 年内需要系统治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用免疫调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物），允许相关的替代治疗（如甲状腺激素、胰岛素，或肾或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）；
•炎性肠病或广泛肠切除，（如 Crohn 克罗恩氏病，或溃疡性结肠炎病史）；
•首次用药前 3 个月内存在任何原因（包括 Evans 综合征）的溶血性贫血史；
•存在红细胞产生或血红蛋白产生或代谢缺陷史（例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、地中海贫血、镰状细胞病、遗传性球形细胞增多症）；
•存在嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症史；
•受试者有≥3 级外周神经病变；
•首次用药前 2 周内存在需要抗生素治疗的活动性感染，预防性用药除外；
•筛选前 6 个月内，有心血管系统疾病符合下面任一条：
•a. 心功能≥纽约心脏病协会（NYHA） II 级的充血性心力衰竭；左心室射血分数（LVEF）＜50%；
•b. 需要药物治疗的严重心律失常；
•c. QTcF（Fridericia 公式）男性＞450 毫秒，女性＞470 毫秒，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素，如经研究者判断有临床意义的低钾血症、家族性长 QT 综合征病史或家族性心律失常病史（如预激综合征）；
•d. 经规范化降压药治疗后，研究者判断未能有效控制的高血压；
•e. 首次给药前 6 个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术；
•活动性乙肝或者丙肝患者。活动性乙肝定义为：HBsAg 阳性且 HBV-DNA 拷贝数大于所在研究中心检验科正常值上限。丙型肝炎病毒（HCV）抗体及病毒核糖核酸（HCV RNA）阳性；
•已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（即 HIV 抗体阳性）；
•已知对于任何生物制品的 3 至 4 级过敏反应史、危及生命的超敏反应史，或已知对 SG12473 药物制剂成分过敏（发生过≥3 级的过敏反应）；
•接受过以下任意一治疗或手术：
•a. 靶向 CD47/SIRPα信号传导通路的任何抗肿瘤治疗方法；
•b. 首次用药前患者接受开放性外科手术≤14 天（以活检为目的的手术除外）；
•c. 既往接受过异体器官或异体造血干细胞移植；
•d. 首次用药前 28 天或 5 个药物半衰期内（以较短者为准）接受过全身抗癌治疗(包括化疗、靶向治疗、激素治疗及免疫疗法)，且所有不良事件尚未恢复到≤1 级（脱发除外）；
•e. 首次用药前接受放疗≤14 天。允许在研究入组前 2 周内完成姑息性放疗，并且放疗相关的毒性恢复至≤1 级（CTCAE 5.0）（脱发除外）；
•f. 首次用药前 4 周内注射过任何活疫苗；
•g. 首次用药前 2 周内有过输血；
•h. 首次用药前 2 周内接受过造血刺激因子，如集落刺激因子和促红细胞生成素；
•首次用药前 14 天内或在研究期间需要全身性皮质类固醇（剂量等效于>10 mg 泼尼松 / 天）或其他免疫抑制药物。允许以下情况：
•a. 使用局部型或吸入型糖皮质激素；
•b. 使用短疗程皮质类固醇（≤7 天）预防或治疗非自体免疫疾病。
•研究者认为可能不适合参与研究的任何状况。
•Ib 剂量扩展阶段各队列特有的排除标准：
•队列 1：鳞状 / 非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）：
•a. 驱动基因阳性，包括但不限于：EGFR 敏感突变阳性、ALK 融合阳性或 ROS1 融合阳性等；对于非鳞状 NSCLC 患者，必须提供驱动基因检测的结果，对于鳞状 NSCLC 患者，基因检测不做强制要求，但是如果已知驱动基因阳性则不能入组；
•b. 经组织学或细胞学确认合并小细胞肺癌成分。
•队列 2：经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）：
•a. 结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤或灰区淋巴瘤；
•b. 首次给药前 90 天内进行过自体造血干细胞移植。
•队列 3：其他晚期不可切除或转移性恶性肿瘤，包括但不限于 MSI-H/dMMR 型实体瘤、黑色素瘤、头颈部鳞癌或子宫内膜癌：
•a. 黑色素瘤：确认为眼部黑色素瘤。
•b. 头颈部鳞状细胞癌：经组织学或细胞学确认的唾液腺癌或其他非鳞状细胞癌（如腺癌，肉瘤或混合癌），以及原发部位不明的转移性鳞癌。

结局指标

主要结局

安全性和耐受性：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、与治疗相关的不良反应（AESIs）、导致治疗药物 / 研究中断的 AEs；生命体征、体格检查、实验室检查、心电图等；

时间窗: 研究期间

MTD 和 RP2D：剂量限制性毒性（DLT）和其安全数据、PK 数据。

时间窗: 研究期间

次要结局

药代动力学终点：注射用 SG12473 给药后的 PK 参数，包括但不限于 Cmax、Tmax、AUC0-τ、AUClast、T1/2、CL、Vz、蓄积比等；(研究期间)
药效动力学终点：CD47 和 PD-L1 在外周血细胞表面受体占有率（RO）；(研究期间)
CD4+, CD8+ T 淋巴细胞的细胞计数和百分比、自然杀伤（NK）细胞,和 B 淋巴细胞；(研究期间)
细胞因子水平的生物标记物,包括但不限于 TNF-α，IFN-γ，IL-2，IL-4、IL-6，IL-8，IL-1β 等；(研究期间)
免疫原性终点：评估抗药抗体（ADA）的水平；(研究期间)
3、6 个月和 12 个月（仅第二部分）根据研究者评估的最佳缓解率、客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期、至疾病进展时间、总生存、疾病控制率等(研究期间)
相关的生物标志物，包括但不限于肿瘤标本 CD47 表达，PD-L1 表达，以及与 SG12473 抗肿瘤活性相关的指标等。(研究期间)

研究者

发起方

未提供

责任方

Sponsor

主要研究者

刘玲玲

杭州尚健生物技术有限公司 / 凯惠睿智生物科技（上海）有限公司

研究点 (3)

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