ChiCTR2400094683尚未招募1 期
SYS6043 治疗晚期 / 转移性实体瘤的临床研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 安全性终点：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）
研究概览
简要总结
主要目的：评价 SYS6043 治疗晚期 / 转移性实体瘤患者的安全性和耐受性；确定 SYS6043 的最大耐受剂量（MTD，如有）和 / 或 2 期临床试验推荐剂量（RP2D）；评价 SYS6043 用于治疗晚期 / 转移性实体瘤患者的初步有效性。 次要目的：评价 SYS6043 在晚期 / 转移性实体瘤患者中的药代动力学特征。评价 SYS6043 在晚期 / 转移性实体瘤患者中的免疫原性。初步评价 SYS6043 在晚期 / 转移性实体瘤患者中的抗肿瘤活性。初步评价 B7-H3 及 PD-L1 蛋白表达水平及基因变异与疗效相关性。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- •除非另有说明，否则下列入选标准同时适用于 Ia 期和 Ib 期研究。参与者必须符合以下所有标准方可入选：
- •年龄 18-75（含）周岁(以签署知情同意书当天为准)。
- •经组织学或细胞学确认的晚期 / 不可切除或转移性实体瘤，在标准全身治疗期间或之后疾病复发或进展，或标准治疗不耐受，无可用标准治疗。
- •根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），至少有一个可测量病灶。仅有骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）参与者，与申办方的医学监查员根据具体情况讨论评估后再确定是否适合入组。
- •参与者预期生存期＞＝ 3 个月。
- •ECOG 评分 0-1 分且入组前 28 天内没有发现评分恶化者。
- •入组前 28 天内的 ECHO 或 MUGA 显示 LVEF＞＝50%。
- •重要器官功能在入组前 7 天内符合下列要求：
- •a. 血常规（采样前 7 天内未接受过全血、红细胞、血小板输注，并且未接受过造血刺激因子[G-CSF 或 GM-CSF]、促红细胞生成素[EPO]、促血小板生成素[TPO]等药物纠正血细胞数）：
- • 中性粒细胞计数 ANC ＞＝1.5×109/L；
- • 血小板计数 PLT ＞＝100×109/L；
- • 血红蛋白 HGB ＞＝9 g/dL。
- • 肌酐清除率需＞＝60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算得出）；
- • 血清总胆红素 TBIL＜＝1.5×ULN（具 Gilbert’s 综合征参与者可放宽至 3×ULN）；
- • 丙氨酸氨基转移酶 ALT 和天门冬氨酸氨基转移酶 AST＜＝2.5×ULN（肝细胞癌或肝转移者＜＝5.0×ULN）。
- • 血清白蛋白＞＝30 g/L。
- • 活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比率（INR）＜＝1.5×ULN（未接受抗凝治疗；接受抗凝治疗的患者需在治疗目标范围内且剂量稳定）。
- •既往任何治疗引起的毒性反应已恢复至 CTCAE 5.0 标准＜＝1 级或基线水平（脱发、疲劳、外周神经病等研究者认为对参与者无安全性风险的其他毒性除外）。
- •在首次用药前既往抗肿瘤治疗有足够的治疗洗脱期，定义如下表所示：
- •化疗 ＞＝3 周（5-氟尿嘧啶类药物、亚叶酸类药物和 / 或每周紫杉醇治疗＞＝2 周）亚硝基脲或丝裂 霉素 C 治疗＞＝6 周
- •酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） ＞＝1 周
- •小分子靶向药物（TKI 除外） ＞＝5 个半衰期
- •氯喹 / 羟氯喹 ＞＝2 周
- •免疫疗法 ＞＝4 周
- •激素疗法 ＞＝2 周，用于治疗前列腺癌、乳腺癌的促性腺 激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂或 者口服避孕药除外
- •抗肿瘤中药 ＞＝2 周
- •大手术 ＞＝4 周（或低侵入性病例[例如结肠造口术]则 为 2 周），不包括可在首次用药前 14 天内恢 复且研究者评估认为已恢复的操作或手术， 例如肿瘤活检 放疗 ＞＝4 周（根治性放射治疗，或胸部姑息性放射 治疗）
- •＞＝2 周（对其他部位[包括乳腺]进行的姑息性 放疗）
- •CAR-T，胸腔积液、腹 水或心包积液引流 ＞＝2 周
- •自体移植 ＞＝3 个月
- •愿意提供既往切除肿瘤样本或接受新鲜肿瘤活检，用于测定 B7-H3 水平和其他生物标志物（如果无禁忌症）。
- •Ia 期剂量递增阶段的入组不限制 B7-H3 表达水平。Ia 期 PK 扩增 阶段和 Ib 期阶段宫颈癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌、子宫内膜癌和前列 腺癌的入组不限制 B7-H3 表达水平，其他适应症的入组需要经中心实 验室检测 B7-H3 表达阳性。
- •育龄期女性参与者在随机前 7 天内的血清妊娠试验为阴性。有生育 能力的男性和女性参与者必须同意在研究期间以及在研究药物末次 给药后至少 7 个月内采取充分避孕措施；在此期间女性为非哺乳期， 男性参与者不得冷冻或捐献精子，女性参与者不得捐献卵子或取卵自 用。
- •充分了解本临床试验，并自愿签署书面的知情同意书。
- •小细胞肺癌参与者（适用于 Ib 期阶段队列 1）：
- •经病理学确诊的局部晚期或转移性小细胞肺癌。
- •经标准系统性治疗失败，需包含针对 ES-SCLC 的至少一线含铂方 案（联合或不联合 PD-1/PD-L1 抑制剂）治疗后出现疾病复发 / 进 展，含铂化疗至少 2 周期且无化疗间隔＞30 天。
- •既往未接受过伊立替康、拓扑替康或任何其他拓扑异构酶 I 抑制 剂（包括研究性 TOP1 抑制剂）
- •肺鳞状细胞癌参与者（适用于 Ib 期阶段队列 2）：
- •经病理学确诊的局部晚期或转移性肺鳞状细胞癌。
- •经中心实验室检测 B7-H3 表达阳性。
- •经标准系统性治疗失败，需包含针对晚期 / 转移阶段的含铂方案化 疗和 / 或 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。
- •食管鳞状细胞癌参与者（适用于 Ib 期队列 3）：
- •经病理学确诊的局部晚期或转移性食管或食管胃交界部鳞癌（允 许纳入食管腺鳞癌）。
- •经中心实验室检测 B7-H3 表达阳性。
- •经标准系统性治疗失败，需包含针对晚期 / 转移阶段的含铂方案化 疗和 / 或 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，若辅助 / 新辅助治疗期间或者结 束后 6 个月内出现疾病进展，则认为辅助 / 新辅助治疗是一个针对 晚期疾病的一线系统性治疗。
- •宫颈癌参与者（适用于 Ib 期队列 4）：
- •经病理学确诊的局部晚期或转移性宫颈癌（病理类型包括鳞状细 胞癌、腺癌及腺鳞癌），不适合根治性手术或根治性放射治疗。
- •经标准系统性治疗失败，需包含既往晚期 / 转移阶段的含铂方案化 疗和 / 或 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。
- •头颈鳞状细胞癌参与者（适用于 Ib 期队列 5）：
- 另有 24 项未显示
排除标准
- •除非另有说明，否则下列排除标准同时适用于 Ia 期和 Ib 期研究。符合 以下任一标准的参与者将从本研究中排除：
- •既往接受过 B7-H3 靶向治疗。
- •既往接受过拓扑异构酶抑制剂抗体偶联药物治疗（例如德曲妥珠单 抗）。
- •有症状的充血性心脏衰竭（CHF）（纽约心脏病协会[NYHA] II-IV 级） 或需要治 疗的严重心律失常病史。
- •入组前 6 个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史。
- •根据三次 12 导联心电图（ECG）检查结果，男性和女性经 Fredericia 公式校正的平均 QT 间期（QTcF）延长至>470 毫秒（ms）。
- •无法或不愿意停用已知会延长 QT 间期的合并用药。
- •有间质性肺部疾病病史（例如，非感染性间质性肺炎、肺炎、肺纤 维化和重度放射性肺炎）或当前患有间质性肺疾病或在筛选时通过影 像学检查疑似患有此类疾病。
- •有基础肺部疾病病史，包括但不限于研究治疗开始前 3 个月内的肺 栓塞、重度哮喘、重度 COPD、限制性肺疾病和其他具有临床意义的 肺损害或需要补充供氧。
- •在筛选时记录的或疑似有累及肺部的任何自身免疫性疾病、结缔组 织疾病或炎症性疾病（例如，类风湿性关节炎、舍格伦综合征、肉状 瘤病等）。
- •存在未受控制的感染，需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌 药。
- •已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
- •排除活动性病毒性（任何病因）肝炎参与者。然而，对于存在慢性 乙型肝炎病毒 （HBV）感染血清学证据（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg]检测阳性或乙型肝炎 核心抗体检测阳性）、病毒载量低于定量 限（HBV DNA 滴度＜1000cps/ml 或 200IU/ml）且目前未接受抗病毒 治疗的参与者，其可能有资格参与研究，应与申办方的医学监查员讨 论决定。但是，对于存在丙型肝炎病毒（HCV）感染史的受试 者，只 有完成治愈性抗病毒治疗且病毒载量低于定量限者才有资格入组研究。
- •哺乳期女性（愿意暂时中断哺乳的女性也将被排除），或者在入组 前 7 天内经妊娠检查证实已怀孕者。
- •存在脊髓压迫或临床活动性脑转移，定义为未治疗、有症状或需要 皮质类固醇或 抗惊厥药控制相关症状。在接受中枢神经系统定向治疗 后至少 4 周内放射学和神经系统疾病稳定，且服用稳定或递减剂量的 皮质类固醇(相当于＜＝10mg /天泼尼松) 的无症状中枢神经系统转移瘤 参与者，则有资格进入研究。
- •入组前 3 年内患有多种原发性恶性肿瘤，但已充分切除的非黑色 素瘤皮肤癌（例 如：已切除的基底或鳞状细胞皮肤癌）、已接受根治 性治疗的原位疾病（例如：宫颈或乳腺原位癌）、其他已接受根治性治 疗的实体瘤（例如：浅表性膀胱癌） 除外。
- •存在药物滥用情况或研究者认为可能会增加参与者安全性风险或 干扰参与者参与临床研究或临床研究评价的其他任何医学病症。
- •首次使用试验药物前 14 天内接受过 CYP3A4 强抑制剂或强诱导 剂或仍试验期间需继续使用该类药物者。
- •已知对研究药物原料药或辅料过敏。
- •研究者认为有其他原因导致其不适合参加本研究的患者。
研究组 & 干预措施
SYS6043-Ia 期阶段（剂量递增）
SYS6043-Ia 期阶段（PK 扩增）
SYS6043-Ib 期阶段（队列扩展）
结局指标
主要结局
安全性终点：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）
PK 指标：SYS6043 单次及连续给药后毒素结合的抗体（SYS6043）、总抗体及游离毒素（JS-1）的 PK 参数：包 括但不 限于 Cmax、Tmax、t1/2、AUClast、AUCinf、CL、Vss、Cmax,ss、Cmin,ss、AUCss、Rac 等。
剂量限制性毒性（DLT）的 发生情况和频率
免疫原性：抗 SYS6043 抗体发生率、滴度和中和抗体发生率（如适用）
有效性终点：客观 缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、 缓解持续时间（DoR）、至缓解时间 （TTR）、无进展生存期（PFS）和总 生存期（OS）。
实验室检查指标
辅助检查指标：生命体征、心电图、ECOG 评分、超声心动图、体格检查等
MTD 和 / 或 RP2D 的评估
B7-H3、PD-L1 蛋白表达水平及肿瘤相关基因变异。
次要结局
未报告次要终点
研究者
研究点 (1)
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