HBW-012462 片在中国携带 KRAS 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步有效性的多中心、开放性 I/Ⅱ期临床研究

成都海博为药业有限公司10 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2025年11月10日

适应症

试验速览

阶段: 其它其他说明:ⅰ/ⅱ期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 10
主要终点: DLT 发生率、AE 和 SAE 的严重程度和发生率;生命体征、体格检查、实验室检查、12-导联心电图、ECOG 评分等的异常情况或变化情况。MTD、RP2D

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

第 1 部分:剂量递增阶段和 PK 扩展阶段(I 期) (1)主要目的 ●评价 HBW-012462 在携带 KRAS 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性,探索 HBW-012462 的 MTD,为Ⅱ期临床研究推荐合理的给药方案(RP2D)。 (2)次要目的 ●评价 HBW-012462 在携带 KRAS 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的 PK 特征; ●评价 HBW-012462 在携带 KRAS 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的初步抗肿瘤疗效。第 2 部分:剂量扩展阶段(Ⅱ期) (1)主要目的 ●评价 HBW-012462 在携带 KRAS 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的客观缓解率(ORR)。 (2)次要目的 ●评价 HBW-012462 在携带 KRAS 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的其它有效性指标; ●评价 HBW-012462 在携带 KRAS 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性; ●评价 HBW-012462 在携带 KRAS 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的 PK 特征。

研究设计

研究类型: 其他其他说明:安全性、耐受性、药代动力学特征和初步有效性
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁(最小年龄) 至无上限（—）
性别: All

入选标准

•年龄≥18 周岁,男女不限;
•经病理组织学和 / 或细胞学确诊的 KRAS 突变型肿瘤,筛选前为局部晚期或转移性、不可根治性切除的实体瘤患者(包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌、子宫内膜腺癌等),且经标准治疗失败或不耐受、或已无标准治疗可用;
•注:需提供确认 KRAS 突变阳性的书面检测报告;由研究者判断可接受 KRAS 突变型晚期实体瘤患者入组前 3 年内的研究中心或院外肿瘤组织 KRAS 检测结果,或血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或 DNA 的样本中 KRAS 检测结果;
•根据 RECIST·1.1 版(详见附录 1),至少有一个可测量的肿瘤病灶;
•注:既往接受过局部治疗(例如,射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、局部放疗等)的病灶,除非有明确进展,否则不作为可测量病灶;
•ECOG 评分为 0~1 分(详见附录 2);
•预计生存时间≥3 个月;
•育龄期女性在首次给药前 7 天内的血妊娠试验为阴性,且不在哺乳期;或无生育潜力(曾施行手术绝育如子宫切除、双侧输卵管切除术和 / 或双侧卵巢切除术或已绝经);男性患者以及育龄期女性患者同意自签署知情同意书至末次用药结束后 6 个月内使用有效的避孕方案(详见附录 4),且无生育计划以及不捐献精子 / 卵子。
•理解并自愿签署 ICF,有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程。

排除标准

•既往接受过其他抗 RAS·治疗的患者,包括但不限于靶向特异性 KRAS 等位基因突变的抑制剂、Pan-KRAS 抑制剂和其他 Pan-RAS 抑制剂。
•首次给药前 4 周内接受过放疗、化疗、生物治疗、靶向治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗;此外,满足以下条件的患者也需被排除:
•●亚硝基脲类和丝裂霉素 C 为首次使用试验药物前 6 周内;
•●口服氟尿嘧啶类、内分泌治疗药物和小分子靶向药物为首次使用试验药物前 2 周内或药物的 5 个半衰期内(以时间较长者为准);
•●有抗肿瘤适应症的中药、姑息性放疗或局部治疗为首次使用试验药物前 2 周内;
•首次给药前 4 周内接受过未知半衰期的临床试验药物治疗,或 5 个半衰期内接受过已知半衰期的临床试验药物治疗;
•首次给药前 4 周内接受过三级或四级手术(根据《医疗机构手术分级管理办法》定义,详见附录 5)(不包括穿刺活检),或需要在研究期间接受择期手术,或从既往手术中未完全恢复;
•首次给药前 2 周内接受超过 7 天或研究期间需要接受全身皮质类固醇(强的松>10mg/天或等效剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;除外以下情况:
•●使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;
•●短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏);
•首次给药前 4 周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗者;
•首次给药前 2 周内使用过可能明显影响本品代谢的药物,如 CYP3A4 或 P-gp 或 BCRP 强抑制剂(克拉霉素、利托那韦、酮康唑、伏立康唑等),或强诱导剂(利福平、卡马西平、苯妥英等);
•首次给药前 4 周内有严重感染者,或前 2 周内出现任何活动性感染的体征或症状者,或前 2 周内需要接受抗生素治疗的患者(预防性应用抗生素除外);首次给药前 24·h 内发生不明原因发热≥38.3℃或体温≥38.0℃并持续超过 1 个小时,但经研究者判断患者因肿瘤所致的发热可以入组;
•存在活动性中枢神经系统(CNS)转移病灶;先前治疗过的脑转移的受试者(如手术、放疗),如果治疗后临床稳定(临床稳定定义为:经影像学评估未发生疾病进展≥4 周),且试验药物给药前 4 周停用皮质类固醇激素,则允许入组;未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状,不需要皮质类固醇激素,没有任何脑转移灶的长径>1.5·cm,无明显脑转移灶周围水肿)可以入组;
•合并有严重的心脑血管疾病,包括但不限于:
•●先天性长 QT 综合征病史或家族史或筛选期 QTcF 平均值≥470ms(女性)或≥450ms(男性)(采用 Fridericia 法校正 QT 间期公式,公式详见附录 6);
•●需要临床干预的室性心律失常、I 度及以上房室传导阻滞;
•●首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件;
•●美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥Ⅲ级(详见附录 7);
•●左室射血分数(LVEF)<50%;
•●首次给药前 4 周内经治疗仍控制不佳的高血压患者,其筛选时连续 2 次或以上检测静息坐位收缩压≥160mmHg 和 / 或舒张压≥100mmHg;
•合并有严重的肺部疾病,包括但不限于活动性肺部炎症、肺结核、放射性肺炎、药物性肺炎、肺纤维化或其他肺功能严重受损的疾病、症状或体征;
•首次给药前 5 年内罹患其他恶性肿瘤,以下情况除外:1)已根治的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌;2)已根治且五年内无复发的第二原发癌;3)研究者认为该双原发癌均能从本研究中获益;
•合并有无法吞咽、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍、活动性消化道溃疡或其他已知会严重影响药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病;
•合并有未控制的需要临床干预的胸腔积液、心包积液、腹水,经研究者判断不适合参加临床研究的患者;
•存在其他严重疾病,包括肝脏疾病、肾脏疾病、神经 / 精神疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病,经研究者判断不适合参加临床研究的患者;
•既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤1 级(NCI·CTCAE·5.0 版评估)或至入排标准所规定的水平(脱发、神经病变、甲状腺功能减退症以及其他经研究者评估不影响本研究安全性评估的未恢复至≤1 级的毒性反应除外);
•已知对试验药物活性成分及辅料成分过敏,或者既往发生过危及生命的超敏反应的患者;
•存在以下任何一种传染病:
•●人类免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab)检测阳性者;
•●乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性或 HBsAg 阴性而乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb)阳性的,须进行乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)检测,且
•HBV·DNA>2000·IU/ml 者;或经研究者判断为活动期的乙肝患者;
•●丙型肝炎病毒抗体(HCV-Ab)阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV-RNA)高于研究中心正常值上限者;
•●梅毒螺旋体抗体(TP-Ab)检测阳性且梅毒螺旋体滴度检测阳性者;
•经研究者判断,患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素,如酗酒、药物滥用、患有其他严重疾病(含精神疾病)需要合并治疗、实验室检查值严重异常、家庭或社会因素及其他可能影响到患者安全或试验资料收集的情况等。

结局指标

主要结局

DLT 发生率、AE 和 SAE 的严重程度和发生率;生命体征、体格检查、实验室检查、12-导联心电图、ECOG 评分等的异常情况或变化情况。MTD、RP2D

时间窗: 首次用药至末次访视

II 期:ORR

时间窗: 首次用药至末次访视

次要结局

HBW-012336 及其代谢物(若需要)的 PK 参数;(首次用药至末次访视)
HBW-012336 的初步有效性:包括 ORR、DCR、DOR、PFS 和 OS 等。(首次用药至末次访视)

研究者

发起方

成都海博为药业有限公司

研究点 (10)

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