CTR20181208进行中（未招募）1 期
注射用 NL-101 治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验
未提供3 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 44 人开始时间: 2018年8月1日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 44
- 试验地点
- 3
- 主要终点
- 评价注射用 NL-101 单次及连续 2 天给药在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的：评价注射用 NL-101 单次及连续 2 天给药在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性。 次要目的：NL-101 及其主要代谢产物在人体内的药代规律；NL-101 在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的初步疗效；分析单次、连续 2 天和多周期重复给药的剂量与毒性的相关性，以确定Ⅱ期研究的推荐剂量。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 评价注射用nl-101单次及连续2天给药在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄为 18~75 岁（包括 18 岁和 75 岁），自愿参与试验并签署知情同意书；
- •诊断为复发难治非霍奇金淋巴瘤；经常规治疗失败或者复发，或缺乏有效的治疗手段；对治疗失败的进一步说明如下——CLL：既往接受过至少 2 种方案治疗无效的患者，且受试者不适合或拒绝进行移植；患者既往达到 CR 或 PR，≥6 个月后 PD；非霍奇金淋巴瘤：既往接受过至少 2 种治疗方案后复发（且在接受过既往 1 种治疗后至少 60 天后出现肿瘤进展的患者，对于 CD20+ B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，需接受过利妥昔单抗治疗）。
- •能够接受在疗效评价时进行骨髓穿刺活检或涂片； 对于 CLL/SLL 患者，需提供研究者认可的细胞遗传学报告和免疫表型分析报告由研究者判断疾病性质没有发生改变（≤给药前 60 天），否则需要在筛查期进行细胞遗传学分析和免疫表型分析（用 IHC 或流式细胞仪）； 对于非霍奇金淋巴瘤患者（包括 MCL、DLBCL、FL、LPL/MW、NK/T 细胞淋巴瘤等），需提供研究者认可的既往肿瘤组织活检的病理报告或提供石蜡包埋的组织块 / 切片送研究中心的病理科以确认病理分型，由研究者判断病理类型没有发生改变（≤给药前 60 天），否则需要患者能在筛查期进行一次肿瘤组织活检（≤给药前 60 天）。
- •至少有可评估的病灶；对于非霍奇金淋巴瘤患者，通过计算机断层扫描（CT）或核磁检查（MRI）或正电子发射断层扫描（PET）/CT 进行病灶的测量；至少有 1 个可测量病灶。病灶的长轴必须大于 1.5cm（无论短轴多少）或短轴必须大于 1.0cm（无论长轴多少），并且在 2 个垂直方向上清晰可测（根据修订的恶性淋巴瘤疗效标准）。对于 CLL/SLL 患者，需采集骨髓穿刺活检或外周血样本进行细胞遗传学分析（使用 FISH 检测 del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)等）和免疫表型分析（用 IHC 或流式细胞仪）。
- •东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分 0 至 2 级的患者；
- •患者接受上一次治疗（重大手术治疗、放疗、化疗、激素治疗、内分泌治疗、靶向性治疗）后至少 4 周且治疗毒性（除外恶心、呕吐、脱发）已恢复至 CTCAE 1 级或以下（部分实验室检查项目以第 7 条入选标准为准）；
- •实验室检查必须符合下列要求： a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L； b. 血红蛋白（HGB）≥80g/L（需排除输血依赖性贫血的患者）； c. 血小板计数（PLT）≥75×109/L（需排除输血依赖性血小板减少的患者）； d. 总胆红素≤1.5×ULN；有肝转移时，总胆红素≤3.0×ULN；Gilbert 综合征患者总胆红素<3.0×ULN 而直接胆红素正常范围内； e. 血清肌酐<1.5×ULN；肌酐清除率应≥50ml/min（采用 Cockroft-Gault 公式）； f. ALT 或 AST≤2.5×ULN；有肝转移时，ALT 或 AST≤5×ULN；
- •能合作观察不良事件，医生评估可以耐受药物代谢动力学采集生物样本的患者。
排除标准
- •肿瘤累及中枢神经系统；
- •已知的急性白血病或既往接受过氟达拉滨治疗；或已知发生疾病转化（如 Richter 综合征、前淋巴细胞白血病等）；
- •接受过异体干细胞移植、或自体干细胞移植后 100 天内复发；
- •入组前 4 周内接受过影响本研究疗效评价的放疗，或对受试者骨髓功能造成影响的放疗，或研究起始之前≤3 周曾接受局部放疗（接受局部放疗的患者可以入选，但需距末次放疗日期必须过去 3 周。需要同步进行局部放疗的患者应延迟入组，直至放疗完成以及自放疗末次日期已经过去 3 周）；
- •入组前 4 周内接受过骨髓抑制性化疗、靶向治疗、生物治疗和 / 或免疫治疗；
- •入组前 4 周内接受过全麻手术，或手术的副作用尚未稳定；
- •本试验治疗期间同步接受其它抗肿瘤药物（化疗、激素治疗、内分泌治疗、靶向性治疗等）或放疗；（备注：二磷酸盐只有在开始筛选之前已经使用才允许继续使用）；
- •入组前 45 天内参加过任何试验性的非药物治疗（例如供体白细胞 / 单核细胞输注）；入组前 45 天内参加过任何研究性药物或医疗产品的临床试验；
- •需要进行血液透析或腹膜透析的肾衰竭者；
- •Fridericia 校正 QT 值（QTcF 间期）男性>450 毫秒、女性>470 毫秒（按 QTcF 公式），或正在接受已知的会延长 QT/QTc 间期的药物治疗，或存在可能延长 QTc 间期的其他因素；
- •既往 6 个月内有显著的活动性心血管疾病者，包括但不限于以下情况：需手术治疗的心绞痛，用抗高血压治疗后仍控制不佳的高血压（即收缩压> 160，舒张压> 90 mm Hg）（此处仅可使用的高血压药物为非 CYP3A4/5 抑制剂），心肌梗塞，不稳定心绞痛，患者目前状态按纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）定义的Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭，未被控制的心率失常；超声心动图测量的心脏左心室功能静息射血分数小于 50%；
- •患者三年内患过除经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞癌、原位宫颈癌以外的其他恶性肿瘤；
- •任何需要抗生素静脉用药（IV）的或未得到控制的活动性感染；
- •HIV 感染，梅毒感染，活动性 HBV 感染（HBsAg 阳性、或者 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性，且 HBV DNA 超过正常值上限），HCV 感染；
- •存在结核或影像显示有结核病灶；
- •NCI-CTCAE≥2 级的周围神经病变；
- •存在其他严重的和 / 或未能控制的合并疾病，例如未能控制的糖尿病，慢性阻塞性或慢性限制性肺疾病，未能控制的甲状腺机能异常活动性自身免疫疾病，现存在脑梗塞或有反复发作的脑梗塞病史（腔隙性脑梗塞除外），肺栓塞；
- •入组前 7 天内接受过糖皮质激素泼尼松每天>10mg（或同效药物）治疗。（如果用于治疗除淋巴瘤以外疾病，如类风湿关节炎、风湿性多肌痛、肾上腺皮质功能不全或哮喘，受试者可以接受最大剂量每天 10mg 的稳定剂量的糖皮质激素泼尼松）；
- •入组前 2 周内接受过任何造血细胞集落刺激因子（如 G-CSF，GM-CSF）治疗；
- •入组前 2 周内服用过特殊饮食（包括火龙果、芒果、柚子、和 / 或黄嘌呤饮食、巧克力、含咖啡因的咖啡或茶，或者任何含咖啡因的食品或饮料等）或有剧烈运动，或其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者；
- •正在服用，且试验期间无法停用已知为强 CYP3A4/5 抑制剂的药物；
- •属于过敏体质、或对研究药物及其成分过敏；
- •未采取有效的避孕措施或计划一年内生育的女性或男性受试者；妊娠期、哺乳期妇女；
- •有酗酒史、药物滥用史或正在酗酒、吸毒；
- •研究者认为依从性差，或具有任何不宜参加此试验因素的受试者（如癫痫患者，由研究者或心理医生判断有精神病史或情绪障碍者，包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头（立即做伤害他人的风险）、焦虑等级 3 级以上等）；
- •研究者认为可损害受试者安全性、或者使研究结果面临不必要风险的任何危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍；
- •患者存在其他不适合参与本研究的情形。
结局指标
主要结局
评价注射用 NL-101 单次及连续 2 天给药在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）
时间窗: 第一周期（21 天内）
次要结局
- 鉴定 NL-101 在人体内的主要代谢产物，揭示单次、连续 2 天给药后，NL-101 及其主要代谢产物在人体内的药物代谢动力学规律，考察物料平衡。(单次给药 PK 采血点及连续 2 天给药 PK 采血点评价 PK 参数。对 100mg/m2 QD 剂量组收集给药前 30min 内、给药后 0~24h 内各时间段的尿样及给药前排空粪便，给药后 0~48 h 时间段内的全部粪便。)
- 描述受试者的血药浓度-时间特征，计算 NL-101 及其主要代谢产物的药代动力学参数。 单次给药主要 PK 参数：Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、λz、V、CL。 连续 2 天给药主要 PK 参数：Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-τ(τ=24 h)、AUC0-∞、t1/2、λz、V、CL、AUC0-τ蓄积率、Cmax 蓄积率、Cmin 蓄积率等。(单次给药 PK 采血点及连续 2 天给药 PK 采血点评价 PK 参数。第一周期~第五周期。（此部分计划外治疗的受试者 PK 采血会根据前几个受试者的药代动力学参数情况再进行调整）)
- 100 mg/m2 QD 剂量组受试者尿液和粪便中 NL-101 及其主要代谢产物的浓度及回收率。(对 100mg/m2 QD 剂量组分别收集给药前（给药前 30min 内）、给药后 0~24h 内各时间段的尿样及给药前排空粪便（留样），给药后 0~48 h 时间段内的全部粪便。)
- 初步观察 NL-101 在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的疗效（包括无进展生存时间（PFS），客观缓解率（ORR），总生存期（OS））。(C1D21、C3D21、C5D21 进行疗效评估。每个周期进行一次疗效评定（外周血及尿检查），每 2 周期进行一次影像学评估。如疗效评定达到 SD 及以上，可继续下一周期给药，但最多不超过 5 个周期。)
- 安全性和耐受性将通过下列指标评价：不良事件、临床实验室检查、生命体征、体格检查、心电监护、12 导联心电图、心动超声等。(第一周期~第五周期)
- 分析单次给药、连续 2 天给药和多周期重复给药的剂量与毒性的相关性以及剂量与疗效的相关性，确定Ⅱ期临床研究的推荐剂量，提供安全有效的合理给药方案。(第一周期~第五周期)
研究者
葛求富
杭州民生药业有限公司 / 杭州民生药物研究院有限公司
研究点 (3)
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