CTR20254582招募中1 期
ZX-8177 片在中国晚期实体瘤患者中的剂量递增与剂量扩展的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学及有效性的开放标签、多中心 I 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 发起方
- 南京征祥医药有限公司
- 试验地点
- 2
- 主要终点
- 安全性指标（剂量递增与剂量扩展阶段）：AE 发生率及严重程度；
研究概览
简要总结
通过在中国晚期实体瘤中进行剂量递增与剂量扩展的研究，确定晚期实体瘤患者口服 ZX-8177 片后的安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）/最佳生物学剂量（OBD）或 II 期推荐剂量（RP2D）。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿参加本次临床试验，理解并遵循研究程序并自愿签署知情同意书（ICF）；
- •男女不限，签署 ICF 时年龄≥ 18 岁；
- •最短预期生存期≥ 3 个月（由研究者评估确定）；
- •ECOG 评分为 0-1；
- •经组织学 / 细胞学确诊的晚期恶性肿瘤：
- •无标准有效治疗方案，或经标准治疗方案无效或复发，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案的晚期实体瘤；
- •受试者必须具有至少一处符合 RECIST v1.1 定义的可测量的病灶，该病灶之前未经放射治疗或放疗后出现明显的疾病进展；
- •a)肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥50 mL/min【Cockcroft-Gault 公式：([140-年龄]×体重[kg] × [0.85，仅对于女性])/(72 × 肌酐 (mg/dl))】；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行 24 h 尿蛋白定量检查，如 24 h 尿蛋白定量<1 g，则可以接受；
- •b)肝脏：AST 和 ALT≤ 2.5×正常值上限（ULN）（肝脏受累受试者 AST 和 ALT≤ 4×ULN）；总胆红素≤ 1.5×ULN（患有 Gilbert 综合征受试者总胆红素≤ 3×ULN）。凝血功能：未接受抗凝治疗者，国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应≤1.5×ULN；
- •c)骨髓：中性粒细胞绝对计数（ANC）> 1.5×109/L；血红蛋白水平≥ 90 g/L；血小板计数≥ 90×109/L（不允许为了满足入组要求，而在入组前 14 天内接受过有升高白细胞 / 血小板功能的药物）；
- •筛选时有生育能力的女性血清妊娠试验结果呈阴性。没有生育能力的女性患者（满足至少 1 条以下标准）：
- •a)已行子宫切除术或双侧卵巢 / 输卵管切除术，或
- •b)经医学确认卵巢衰竭，或
- •c)经医学确认，生理性原因情况下，至少连续 12 个月停经（除外使用放化疗或雌孕激素类药物、其他病理性因素）
- •有生育能力的女性和有生育能力女性伴侣的男性必须同意在研究期间和 ZX-8177 末次给药后 6 个月（女性）或 3 个月（男性）内使用有效的避孕方法：
- •a)包括激素类处方口服避孕药、避孕注射剂、避孕贴片、避孕环、宫内节育器、屏障法（例如避孕套、隔膜或宫颈帽）或杀精泡沫、乳膏或凝胶，或
- •c)有生育能力女性的唯一性伴侣是证实不育的男性；
- •男性必须同意在研究期间和 ZX-8177 末次给药后 3 个月内避免捐献精子。
排除标准
- •既往使用过 ENPP1 抑制剂或 STING 激动剂；
- •在研究药物首次给药前 28 天内接受过抗肿瘤药物治疗，（其中 14 天内接受过小分子靶向药物、口服氟尿嘧啶类化疗药物、或国家药品监督管理局（NMPA）已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂；6 周内接受过丝裂霉素 C、或亚硝基脲类化疗药物 ），除外针对骨转移的双膦酸盐；
- •既往免疫治疗过程中曾发生免疫相关性不良事件（irAE）等级≥3 级者；
- •在研究药物首次给药前 14 天内进行过放疗；允许在研究入组前一周完成以缓解局部症状为目的的姑息性放疗（非靶病灶照射、非靶病灶的局部给药）；
- •入组前 1 个月或少于 5 个半衰期内参与其它任何干预性临床试验（已经从其它临床研究中出组，仅进行后续生存期随访者除外）；
- •既往接受过任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外；
- •在研究药物首次给药前 28 天内进行过需要全身麻醉的大手术或肝脏消融、肝动脉介入治疗等；或开始用研究药物之前 2 周内进行了需要局部麻醉 / 硬膜外麻醉的手术；或受试者计划手术，或研究者认为该受试者需要进行手术；或给药前有未解决的术后并发症（重大手术定义为全麻手术或有明显切口的手术）；
- •既往抗肿瘤治疗的不良反应或外科手术的并发症 / 后遗症＞1 级或未缓解至基线（CTCAE v5.0，脱发或研究者认为对受试者无安全风险的其他毒性除外）；
- •在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗、灭活疫苗或减毒活疫苗；活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘 / 带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、COVID、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗；灭活疫苗或减毒活疫苗如注射用季节性流感疫苗、鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）等；
- •有症状的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎（含软脑膜癌病）的受试者；如有中枢神经系统转移，需要研究者评估没有症状且稳定至少 3 个月；
- •过去 5 年内有另一种恶性肿瘤病史，除非仅通过手术治愈并持续无病生存；已切除的早期原位癌除外；
- •无法控制的电解质紊乱（如低钙、低镁、低钾血症）；
- •有临床无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水；
- •首次开始用研究药物之前 2 周内接受过具有免疫抑制作用剂量（强的松>10mg/d 或等效剂量）的全身用药（如皮质类固醇），不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过 10 mg/天强的松或等效剂量的其他糖皮质激素）；
- •具有临床意义的重大活动性心脏疾病或病史，包括但不限于下列任何一项：
- •a.长 QT 综合征病史或已证实有长 QT 综合征家族史；
- •b.存在具有临床意义的室性心律失常病史；
- •c.入组前 6 个月内合并有不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、冠状动脉旁路移植术和症状性充血性心力衰竭病史；
- •d.当前体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置或者心脏起搏器；
- •e.已知必须使用延长 QT 间期的合并用药；
- •f.用 Fridericia 公式计算的心率校正后的基线 QTcF 间期> 450msec（男性）和> 470msec（女性）；
- •g.完全左束支传导阻滞或完全右束支传导阻滞合并有左前分支阻滞（双束支传导阻滞）；
- •h.超声心动图提示左室射血分数（LVEF）＜50%；
- •i.给药前 6 个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术，或其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病；
- •存在经研究者认为任何可能干扰研究评估的严重的和 / 或未控制的合并疾病，如：
- •a. 控制不佳的高血压（控制不佳的高血压定义为静息状态下收缩压≥150mmHg 和 / 或舒张压≥95mmHg，且经二种以上不同治疗机制降压药物治疗仍不能使血压达标者）；
- •b. 基线糖化血红蛋白>8.0％；
- •有活动性感染者，包括入组前 14 天内患有临床上未控制的活动性感染疾病如急性肺炎、不明原因持续发热等；或者符合下列任何一条者：a) 人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性或已知获得性免疫缺陷综合征病史；b) 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，定义为 HBsAg 阳性且 HBV DNA 拷贝数超过正常值上限，或者 HCV-Ab 阳性 ； c) 伴活动性结核病受试者（具有暴露史或结核菌素试验阳性；同时存在临床表现和 / 或影像学表现）；d) 梅毒螺旋体抗体阳性；e) 巨细胞病毒（CMV）感染等；
- •已知的药物诱导的肝损伤、慢性活动性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、由胆结石引起的持续肝外性梗阻、肝硬化或门静脉高压症病史；
- •患有严重肺病（既往有过或合并严重间质性肺病、重度慢性阻塞性肺病、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛病史）；
- •可能限制研究药物吸收的胃肠道功能障碍，包括动力障碍、吸收不良综合征、或炎症性肠病、慢性腹泻、克罗恩病，和 / 或之前有影响吸收的外科手术；
- •有精神疾病或药物滥用者；
- •过敏体质或有严重过敏史；
- •受试者有自身免疫病史、或有活动性、已知或怀疑有自身免疫性疾病（例如，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、自身免疫性血管炎、甲状腺疾病、或肾小球肾炎）。有下列病症的受试者可以入选：白癜风，I 型糖尿病，只需要用激素替代治疗的、自身免疫性甲状腺炎所致的残留性甲状腺功能减退，或预计没有外界因素刺激不会复发的病症；
- •研究期间预期会采用其他全身抗肿瘤治疗者；
- •患者目前正在接受已知为 OATP1B1、OATP1B3 和 OAT3 的抑制剂，且在开始研究药物之前 1 周（或该药的 5 个半衰期内，以长者为准）及研究期间不能停止服用；
- •存在经研究者认为不适合入组的其它情况。
结局指标
主要结局
安全性指标（剂量递增与剂量扩展阶段）：AE 发生率及严重程度；
时间窗: 每个访视时间点
耐受性指标（剂量递增阶段）：DLT 发生率
时间窗: 单次给药阶段：C0(Day1-Day5)； 连续给药阶段：C1(Day1-Day28)
次要结局
- 药代动力学评价指标：单次给药时 ZX-8177 的峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、给药间隔期间药-时曲线下面积（AUC0-tau），如数据允许，还将计算其他。(每个样本采集时间点)
- 药效动力学评价指标：血液中细胞因子、趋化因子在治疗过程中的变化，包括但不限于 CCL4、CXCL10、CXCL9、GZMB、IL6、MCP-1、TNF 等。(每个样本采集时间点)
- 其它安全性指标：实验室检查（包括血常规、血生化、尿常规、凝血功能）、12 导联-ECG、超声心动图、体格检查、ECOG 评分、生命体征。(每个访视时间点及样本采集时间点)
- 疗效指标：客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期。(每个肿瘤疗效评价访视时间点)
研究者
研究点 (2)
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