CTR20232228进行中（未招募）3 期
评价伯瑞替尼在 MET 外显子 14 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的有效性、安全性和耐受性的开放性、多中心、单臂的Ⅲb 期确证性临床研究
未提供32 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 131 人开始时间: 2023年7月27日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 131
- 试验地点
- 32
- 主要终点
- 确认的 ORR，IRC 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）版本 1.1（v1.1）进行评估
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
在未接受过 MET 抑制剂治疗， MET 外显子 14 突变的局部晚期 / 转移性 NSCLC 患者中，通过独立评审委员会（IRC）评估的确认的客观缓解率（ORR）评价伯瑞替尼的疗效
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •自愿签署参加研究的书面知情同意书，愿意并能够遵守研究相关访视及流程；
- •年龄在 18 周岁及以上的男性或女性；
- •经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（包括肺肉瘤样癌，按照 AJCC 第 8 版肺癌分期，IIIB 期-IV 期）（可接受外院病理报告）；患者既往未接受过任何针对晚期疾病进行的全身性抗肿瘤药物治疗或既往系统治疗（≤3 线）后疾病进展或毒性不耐受；
- •经中心实验室 NGS 检测肿瘤组织样本确认存在 MET 外显子 14 跳跃突变， 中心实验室组织样本检测将采用广州燃石医学检验所有限公司生产的“人类 9 基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法） ”进行检测分析。 且患者均需提供足够的血液样本用于中心实验室回顾性检测分析（ 中心实验室血液样本检测将采用广州燃石医学检验所有限公司生产的“人循环肿瘤 DNA 多基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”进行检测） ，以支持伯瑞替尼上市所需的血液伴随诊断试剂的开发。注：既往接受过系统性抗肿瘤治疗的患者，优先选择最近一次抗肿瘤治疗出现疾病进展后获得的肿瘤组织用于生物标志物检测；
- •组织样本检测证实 EGFR 野生型、ALK 重排阴性、ROS1 重排阴性、KRAS 突变阴性；
- •至少有一处可测量病灶（按 RECIST 1.1 标准）。对于一个先前接受过放疗的病灶，只有当放疗以后出现明确的疾病进展，才可以被计为靶病灶；
- •ECOG 体力状态分数 0-1 分；
- •实验室检查指标符合以下要求：
- •？ 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：≤3 × ULN（无肝脏转移）
- •？ 丙氨酸氨基转移酶（ALT）：≤3 × ULN（无肝脏转移）
- •？ 总胆红素（TBIL）：≤1.5 × ULN（无肝脏转移）
- •？ AST：≤5.0 × ULN（有肝脏转移）
- •？ ALT：≤5.0 × ULN（有肝脏转移）
- •？ 总胆红素：≤3.0 × ULN（有肝脏转移）
- •？ 血小板计数：≥75 × 109/L（治疗开始前 10 天内未输血或未输单采血小板或未使用生长因子的情况下）
- •？ 中性粒细胞绝对计数：≥ 1.5 × 109/L（治疗开始前 10 天内未使用生长因子的情况下）
- •？ 血红蛋白>90g/L（治疗开始前 10 天内未输血或使用生长因子的情况下）
- •？ 凝血指标：INR≤2.0
- •？ 肌酐清除率（Ccr）>50 mL/min，肌酐清除率采用 Cockcroft-Gault 公式计算：（140-年龄[yr]）×体重（kg）×1.23×（0.85，如果为女性）/血清肌酐（μmol/L）
- •？ 尿素 / 尿素氮：≤1.5 × ULN
- •？ 无症状性血清淀粉酶 ≤2 级（NCI-CTCAE 5.0）。对于首次给药前具有 2 级血清淀粉酶异常的患者，必须确认无体征和 / 或症状提示为胰腺炎或胰腺损伤（例如，P-淀粉酶升高，胰腺影像结果异常等）
- •？ 血清脂肪酶：≤1.5 × ULN
- •研究者判断依从性好，能按方案完成预定访视、治疗和实验室检查；
- •具有生育能力的男性和女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施（详见附录 2）。有生育能力妇女在首次研究药物给药前 7 天内的血清妊娠检测结果必须为阴性。
排除标准
- •不愿意提供肿瘤组织或血液样本进行分子检测；
- •曾经接受过 MET 抑制剂或肝细胞生长因子（HGF）靶向性治疗；
- •发生有症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统（CNS）转移，或者需要增加类固醇剂量来控制的 CNS 疾病；
- •注意：症状已经得到控制的的 CNS 转移患者可以参加本次试验。有症状或不稳定的 CNS 转移患者在进入研究之前，必须已经完成放疗，或者 CNS 肿瘤转移手术治疗后至少 2 周以上。患者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在 CNS 影像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗 CNS 转移，那么至少在签署知情同意书前的两周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定；
- •临床控制不佳的胸腔、腹腔或心包积液患者，经研究者判断不适合入组；
- •不稳定或无法控制的疾病或与心功能有关或影响心功能的情形（如不稳定心绞痛、充血性心力衰竭[NYHA >II 级]、未能稳定控制的高血压[定义为不论是否使用降压药，舒张压> 100 mmHg 和 / 或收缩压> 160 mmHg。允许筛选之前开始使用或调整降压药]）；
- •具有凝血功能障碍或出血倾向，包括首次研究药物给药前 6 个月内发生动、静脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其他任何严重血栓栓塞的病史），任何危及生命的出血事件（包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗），研究者判断具有出血倾向；
- •在静息状态下，根据 Fridericia 公式（详见附录 5 进行计算，筛选期三次心电图平均校正的 QT 间期（ QTcF） >470 ms； 存在导致 QTc 间期延长的危险因素如补充治疗无法纠正的慢性低血钾、先天性或家族性长 QT 间期综合征、家族史存在一级亲属中有 40 岁以下不明原因的猝死、 或在开始伯瑞替尼首次给药前使用可延长 QT 间期并导致尖端扭转型室性心动过速类药物≤5 个半衰期的患者需排除；
- •任何重要的心律异常如完全性左束支传导阻滞、二或三度心脏传导阻滞、药物未能控制的室性心律失常、室上性、结性心律失常和药物未能控制的其他心脏心律失常；
- •活动性胃肠道疾病（如溃疡性病变、不可控制的恶心、呕吐、腹泻和吸收障碍综合征）或其他情况（如无法吞咽试验药物、或既往接受过重大消化道手术）显著影响口服研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；
- •存在活动性感染，包括但不限于：
- •1）乙肝（乙肝表面抗原[HBsAg]阳性且乙型肝炎病毒[HBV] DNA≥500 IU/ml）、丙肝（抗丙型肝炎病毒[HCV]抗体和 HCV-RNA 均为阳性）或人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 抗体阳性）感染者，梅毒阳性感染者；
- •3）首次研究药物给药前 2 周内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染（如肺炎）；
- •已知对伯瑞替尼的活性或非活性赋形剂过敏史，对化学结构类似于伯瑞替尼的药物过敏；
- •正在接受华法林或任何其它香豆素衍生物抗凝剂治疗的患者，预防中央导管相关血栓形成的低剂量华法林（< 2 mg）除外；
- •存在既往抗肿瘤治疗毒性未恢复到≤1 级（NCI-CTCAE 5.0）或基线，脱发、皮肤色素沉着及 2 级外周神经毒性除外；
- •可能增加毒性风险的任何合并的医学状况；
- •在开始伯瑞替尼首次给药前 2 周或≤5 个药物半衰期（以较长者为准，最长不超过 4 周）之内接受过抗肿瘤和研究性药物治疗。如果既往治疗为一种单克隆抗体，则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少 2 周停止该治疗。如果既往治疗为一种口服靶向药物，则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少 5 个药物半衰期（最长不超过 4 周）停止该治疗。如果既往治疗为中药抗肿瘤治疗则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少 1 周停止该治疗；
- •开始伯瑞替尼治疗之前≤4 周行肺野的胸部放疗，或者患者未从放疗相关毒性中恢复至≤1 级。对于所有其他部位（包括胸椎或肋骨放疗），开始伯瑞替尼治疗之前≤2 周接受过放疗，或者患者未从放疗相关毒性中恢复。为减轻疼痛对骨转移病灶进行的姑息性放疗不需要洗脱期；
- •开始伯瑞替尼治疗之前 4 周之内接受过重大手术（例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内），脑转移切除手术可放宽至 2 周内或者患者未从这些手术的副作用中恢复，或者显著创伤，或者患者预期在研究期间具有重大手术需求。胸腔镜活检手术和纵隔镜检查不视为重大手术，患者可在手术之后≥1 周入组；
- •除了 NSCLC 之外，近 3 年内还被诊断有另外一种和 / 或需要治疗的恶性肿瘤。完全切除的基底细胞和鳞状皮肤癌，以及完全切除的任何类型原位癌除外；
- •患者接受了 CYP3A4 强效诱导剂和 / 或强效抑制剂药物治疗，且在开始伯瑞替尼治疗之前至少 1 周内以及在研究期间不能停止使用；
- •目前参加另一项干预性临床试验或在试验药物第一次给药前 2 周内接受了研究性药物；
- •研究者认为不适合参与研究的其它情形，如存在重度或未控制的全身性疾病的证据，包括但不限于活动性原发性免疫缺陷疾病、同种异体器官移植，使患者不适合参与本试验，或会妨碍研究方案的依从性。
结局指标
主要结局
确认的 ORR，IRC 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）版本 1.1（v1.1）进行评估
时间窗: 受试者在治疗开始的第 1 年内首次肿瘤疗效评估在服用伯瑞替尼 4 周±7 天后，之后肿瘤疗效评估频率为每 8 周±7 天一次。第 14 周期后开始肿瘤疗效评估频率为每 12 周± 7 天一次疗效评估。
次要结局
- 确认的 ORR，由研究者根据 RECIST v1.1 进行评估(受试者在治疗开始的第 1 年内首次肿瘤疗效评估在服用伯瑞替尼 4 周±7 天后，之后肿瘤疗效评估频率为每 8 周±7 天一次。第 14 周期后开始肿瘤疗效评估频率为每 12 周± 7 天一次疗效评估。)
- IRC 及研究者评估的 DCR、DoR、TTR、PFS(受试者在治疗开始的第 1 年内首次肿瘤疗效评估在服用伯瑞替尼 4 周±7 天后，之后肿瘤疗效评估频率为每 8 周±7 天一次。第 14 周期后开始肿瘤疗效评估频率为每 12 周± 7 天一次疗效评估。)
- OS(受试者知情后的任何时间)
- IRC 及研究者根据 RECIST v1.1 评估的颅内 ORR、颅内 DCR、颅内 DoR 和颅内 PFS(受试者在治疗开始的第 1 年内首次肿瘤疗效评估在服用伯瑞替尼 4 周±7 天后，之后肿瘤疗效评估频率为每 8 周±7 天一次。第 14 周期后开始肿瘤疗效评估频率为每 12 周± 7 天一次疗效评估。)
- 根据（NCI-CTCAE）v5.0 标准，评估不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、实验室检查异常值、体格检查和生命体征异常的发生率、类型、严重程度、持续时间、转归、与研究药物的相关性等(从研究治疗开始收集末次服药后 28 天或新的抗肿瘤治疗前，以先发生的为准。)
研究者
薛为哲
北京浦润奥生物科技有限责任公司
研究点 (32)
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