CTR20180086进行中（未招募）1 期
一项多中心、开放、单臂的 I 期临床研究：评价 CYH33 在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和初步疗效
未提供27 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 358 人开始时间: 2018年3月21日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 358
- 试验地点
- 27
- 主要终点
- Ia 期：TEAE 的发生类型和频率；剂量限制性毒性；最大耐受剂量
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
Ia 期：确定 CYH33 单药口服在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD），并确定 Ib 期扩展剂量。 Ib 期：评价 CYH33 在 PIK3CA 基因突变或突变未知的经标准治疗失败、不耐受或目前无标准治疗的晚期实体瘤患者中的初步疗效。
研究设计
- 研究类型
- 安全性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •患者签署临床筛查知情同意书（ICF）。ICF 必须在任何研究特异性操作之前签署。
- •年龄≥18 岁的男性或女性。
- •Ia 期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗方案失败、不耐受或没有标准治疗方案（包含拒绝任何化疗或其他标准治疗方案的患者）。
- •Ib 期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性乳腺癌、卵巢癌（也包括输卵管癌和原发性腹膜癌，但卵巢透明细胞癌除外）、子宫内膜癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、食管和胃食管交界部鳞状细胞癌、卵巢透明细胞癌（也包括输卵管透明细胞癌、原发性腹膜透明细胞癌）等实体瘤患者，标准治疗方案失败、不耐受或没有标准治疗方案（包含拒绝任何化疗或其他标准治疗方案的患者）。 其中队列 5：
- •？ 患者必须在组织学或细胞学上确诊为复发性或持续性卵巢透明细胞癌、输卵管透明细胞癌或原发性腹膜透明细胞癌。
- •？ 若组织学或细胞学上对确诊为复发性或持续性卵巢透明细胞癌、输卵管透明细胞癌或原发性腹膜透明细胞癌存疑，则需要通过免疫组织化学证实肿瘤中 WT-1 抗原和雌激素受体（ER）抗原的表达为阴性确认。
- •ECOG 体能状况评分 0 或 1 分。
- •预计生存期至少 12 周。
- •入选本研究时能吞咽片剂。
- •根据 RECIST 1.1 版进行评估，至少有一个可测量病灶（在队列 2-1 和队列 5 中，若患者无可测量病灶，则可根据 GCIG 标准入组）。注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展。
- •患者实验室检查符合下列要求，以证实有充分的器官和造血系统功能：
- •中性粒细胞绝对值（NEU） ≥ 1.5 × 109/L；
- •血红蛋白 （HGB）≥ 80 g/L（在过去两周未输血的情况下）；
- •血小板 （PLT）≥ 1 × 正常范围下限（LLN）；
- •血清总胆红素（TBIL）≤1.5× ULN（如确诊存在吉尔伯特综合征，允许血清总胆红素≤ 3 × ULN 但血清直接胆红素（DBIL）必须 ≤ 1×ULN）；
- •天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5× ULN（如存在肝转移，允许 AST 和 ALT 均 ≤5 × ULN ）；
- •血清肌酐（Scr）≤1.5 ×ULN，如存在不确定的临界值，计算肌酐清除率（Ccr） ≥ 50 mL/分钟（使用 Cockcroft and Gault 公式计算，参见附录 8）；
- •国际标准化（凝血酶原时间）比值（INR） ≤ 1.5， 且活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5 × ULN；
- •血钾在正常范围内，或经补充剂校正；
- •空腹血糖（GLU）≤6.1 mmol/L（≤ 110 mg/dL）；
- •糖化血红蛋白（HbA1c）≤ 1 × ULN；
- •血清淀粉酶（AMS）≤2×ULN；
- •血清脂肪酶（LPS）≤1 ×ULN
- •根据研究者判断，认为该患者应能遵循研究流程、限制和要求。
- •育龄期女性患者和男性患者都必须同意自签署知情同意书起，在研究期间至末次给药后 6 个月内采用有效的避孕措施。
排除标准
- •患者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一：
- •a. 研究药物给药前接受任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、生物治疗、或者激素治疗等）的末次给药距本研究首次给药少于 28 天或少于 5 个半衰期（以时间短者为准）；接受抗肿瘤中药（以中药说明书适应症为准）治疗未经过 14 天洗脱期；
- •b. 研究药物给药前 28 天内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复（在中国，外科大手术的定义参照 2009 年 5 月 1 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术）；
- •c. 研究药物给药前 28 天内接受过放疗（包括全脑放疗）；
- •d. 既往接受过 PI3K 抑制剂治疗且治疗失败的患者。
- •尚未从既往抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复到≤CTCAE 1 级），但脱发和色素沉着除外；此前接受过铂类治疗的患者，神经毒性尚未恢复到≤CTCAE 2 级；尚未从前次放疗中恢复到≤CTCAE 1 级（永久性放射性治疗损害除外）。
- •存在需要临床干预的中枢神经系统转移或恶性肿瘤相关的癫痫。
- •此前治疗过的稳定的中枢神经系统转移，无症状的中枢神经系统转移的患者可参加该研究。患者必须在开始接受研究药物治疗≥28 天前已经完成了针对中枢神经系统转移的局部治疗（包括放疗和 ／ 或手术）。同时，如果患者正在接受类固醇治疗，则必须满足以下标准：
- •a. 患者必须正在接受稳定剂量或正在减量（≤地塞米松 4mg/天或具有同样抗炎效果的的其他类固醇类药物）。
- •b.研究治疗开始前，类固醇类药物的剂量未出现递增达 14 天。
- •确诊胰腺癌的患者；有并发恶性肿瘤或在研究招募 5 年内有过其他恶性肿瘤的患者（不包括接受过适当治疗的基底或鳞状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈原位癌）。
- •有慢性胰腺炎病史或筛选前 1 年内有急性胰腺炎，或者具有可能增加胰腺炎发生风险的危险因素。
- •确诊为糖尿病（包括类固醇诱导型糖尿病）的患者。
- •患者有任何其他具有潜在的胰岛素抵抗风险的并发疾病（例如胰腺疾病、肢端肥大症、库欣综合征）或当前使用具有潜在胰岛素抵抗风险的药物。
- •研究药物给药前 14 天内接受过粒细胞集落刺激因子治疗。
- •研究药物给药前 14 天内接受过输血或血小板输注治疗。
- •患者目前正在接受已知有延长 QT 间期或诱发扭转型室速的风险的药物治疗，且在研究药物开始给药前，既不能停止该治疗也不能够换用另一种药物。
- •目前正在接受华法林或任何其他香豆素衍生物治疗的患者。
- •已知对研究药物的同类药物和辅料具有即时或者延迟的超敏反应。
- •同时或在首次服用研究药物前 4 周内参与其它治疗性临床试验。如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究）或者处于干预性临床试验的生存随访期，则可入选本研究。
- •乙乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。所有患者在筛查期必须接受 HBV 和 HCV 筛查。HBsAg 阳性患者如果 HBV DNA 检测＜1,000 Copies/ml 或 200IU/ml 可入组该研究，但研究期间应每 3 个治疗周期检测 HBV DNA，必要时接受抗病毒治疗。HCV 抗体阳性患者如果 HCV RNA 检测阴性则可入组该研究。
- •人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。所有患者在筛查期必须接受 HIV 筛查，阳性禁止入组。
- •心脏功能和疾病符合下述情况之一：
- •a. 筛查期在研究中心的进行 3 次心电图（ECG）测量，根据采用仪器的 QTc 公式计算三次平均值，男性 QTc> 450 毫秒，女性 QTc> 470 毫秒（使用 Fridericia’s 公式校正）；
- •b. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II 度房室传导阻滞，PR 间期 > 250 毫秒；
- •c. 任何增加 QTc 间期延长的风险因素，例如心衰、低钾血症、先天性 QT 间期延长综合征、家族性长 QT 综合征或无原因 40 岁以下猝死家族史、以及服用任何延长 QT 间期的药物等；
- •d. 美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 ≥ 3 级的充血性心力衰竭；
- •e. 不稳定心绞痛或新发心绞痛（3 个月内）。研究药物给药前 6 个月内发生过心肌梗死；
- •f. 根据心脏超声（ECHO）或多门控探测扫描（MUGA）的评价，左心室射血分数（LVEF）< 50%；
- •g. 根据研究者判断，在最佳药物干预下，高血压仍控制不良（定义为最佳抗高血压药物治疗后收缩压≥140 mmHg 和 / 或舒张压≥90 mmHg）；
- •h. 已经安装或准备安装心脏起搏器的患者。
- •研究药物给药前 3 个月内发生过动脉或静脉血栓栓塞事件如脑血管意外（包括 TIA）、深静脉血栓或肺栓塞（经过药物或手术治疗后血栓消失或稳定的情况除外）。
- •存在愈合不良的伤口、溃疡或骨折。
- •存在严重的临床活动性感染（> CTCAE 2 级）。
- •患者目前有已证实的活动性肺炎，或肺间质改变（应审查在基线时进行的用于肿瘤评估的胸部 CT 扫描，以确认是否存在相关肺部并发症）。
- •存在需要药物治疗的癫痫。
- •吞吞咽困难，或患有溃疡性结肠炎、Crohn’s 病；或接受过小肠切除术，小肠切除超过三分之一；或不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收障碍综合征等疾病，可能显著影响 CYH33 的服用或吸收。既往有消化道穿孔病史的患者不可入组。注：小肠切除三分之一以内，经研究者判断不影响药物吸收的患者，可以入组研究。
- •严重的肝损伤，Child-Pugh 分级 B 和 C 的末期肝病。
- •经研究者判断，患者存在具有重大临床意义的病史或疾病状态，任何不稳定或可能影响研究结果评估、受试者安全性或依从性的疾病状态。
- •妊娠或哺乳期妇女。妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，并经实验室确认人绒毛膜促性腺激素（hCG）检查（>5 mIU/mL）结果呈阳性。哺乳期女性如果停止哺乳，则可参加本研究，但是，在研究治疗完成时 / 之后不能重新开始哺乳。
- •在研究药物首次给药前 4 周内存在影像学证实的中至大量心包积液、胸腔积液或腹腔积液者。
结局指标
主要结局
Ia 期：TEAE 的发生类型和频率；剂量限制性毒性；最大耐受剂量
时间窗: 整个实验期间
Ib 期： 客观缓解率
时间窗: 整个实验期间
次要结局
- Ia 期：客观缓解率，无进展生存期，反应持续时间，疾病控制率；PK 参数(24 个月)
- Ib 期：无进展生存期，反应持续时间，疾病控制率和总生存期；TEAE 的发生类型和频率；PK 参数；治疗前后空腹血糖的变化。(整个实验期间)
研究者
董茜
中国科学院上海药物研究所 / 上海海和药物研究开发有限公司
研究点 (27)
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