CTR20261626进行中（未招募）2 期
评价 H021 肠溶片治疗中重度活动性克罗恩病（CD）患者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床试验
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 试验地点
- 53
- 主要终点
- 基于 CDAI 评分达到临床应答的研究参与者比例
研究概览
简要总结
主要目的： 评估 H021 肠溶片诱导治疗中重度活动性 CD 患者在给药后第 12 周基于克罗恩病活动指数（CDAI）评分的临床应答的有效性和剂量-效应关系，为Ⅲ期临床试验的剂量选择提供依据； 次要目的： 评估 H021 肠溶片诱导治疗和长期维持治疗中重度活动性 CD 患者的内镜应答、基于 CDAI 评分的临床应答、临床缓解、内镜缓解以及对 CDAI 评分、炎症性肠病生存质量问卷（IBDQ）等疗效指标的影响； 评估 H021 肠溶片治疗中重度活动性 CD 患者的安全性、群体药代动力学（PPK）特征、药效学（PD）效应。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 主要目的
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
入选标准
- •年龄≥18 周岁至 ≤75 周岁，性别不限；
- •筛选前诊断克罗恩病（CD）≥12 周，CD 确诊须内镜和组织病理学证据。如果筛选时无组织学结果可用，可使用筛选期的活检结果；
- •患有活动性中重度 CD，定义如下：CDAI 评分介于 220-450（含）之间，且存在活动性黏膜炎症的证据（至少累及回肠和 / 或结肠），通过筛选期间进行的回结肠镜检查（中心阅片）确定，回结肠或结肠病变者的简化克罗恩病内镜下评分（SES-CD）≥6（孤立性回肠病变者的 SES-CD≥4）；
- •对以下 1 种或多种治疗（包括糖皮质激素、免疫抑制剂[硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤]、以及抗 TNF、抗整合素、抗 IL-23 或抗 IL-12/23、JAK 抑制剂等高阶治疗药物）应答不充分或失应答或治疗不耐受（仅对 5-氨基水杨酸[5-ASA]治疗失败不符合研究入选要求）（具体见附件 13.1）；
- •如患者在筛选时正在使用下列药物治疗 CD，需在筛选期已经稳定接受治疗且研究期间要求如下：
- •？ 口服 5-氨基水杨酸（5-ASA）在筛选期内镜检查前稳定治疗≥2 周且需在研究期间保持稳定；
- •？ 口服糖皮质激素相当于泼尼松剂量≤20mg/天或布地奈德？9mg/天，在筛选期内镜检查前稳定治疗≥2 周且需在双盲诱导治疗期间保持稳定；
- •？ 口服免疫抑制剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）在筛选期内镜检查前稳定治疗≥4 周且需在研究期间保持稳定。服用甲氨蝶呤的患者建议补充叶酸（具体剂量由研究者确定），除非有禁忌症；
- •有潜在生育能力的研究参与者在整个研究期间及末次给药后至少 4 周内愿意且必须采用可靠的避孕方式以避免女性研究参与者妊娠或男性研究参与者伴侣怀孕者；
- •自愿签署知情同意书，愿意并且能够遵从所有的计划访视、治疗计划、研究评估（包括内镜检查和每日日志录入）、实验室检查、生活方式注意事项和其他研究程序
排除标准
- •有对试验用药品（包括试验药物和安慰剂）任何组分的过敏史；
- •既往接受过上调微小核糖核酸 124（miR-124）治疗（如 ABX464）的研究参与者；
- •既往使用超过三种 CD 高阶疗法治疗失败，或使用过两种不同作用机制的 CD 高阶疗法失败的研究参与者；
- •筛选期内镜检查前 4 周内接受过环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯或沙利度胺治疗；
- •筛选期内镜检查前 8 周内或药物 5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受过生物制剂治疗（如抗 TNF、抗整合素、抗 IL-23 或抗 IL-12/23）；
- •既往接受过那他珠单抗（或任何其他α4β1 整合素拮抗剂）治疗；
- •筛选期内镜检查前 4 周内或药物 5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受过小分子靶向药物（如乌帕替尼）治疗；
- •筛选期内镜检查前 2 周内接受过静脉用的中至高剂量的糖皮质激素（如甲基泼尼松龙 60mg/天或氢化可的松 300mg/天）；
- •筛选期内镜检查前 4 周内停用口服免疫抑制剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤），或 2 周内停用口服 5-ASA 或口服糖皮质激素者；
- •筛选期内镜检查前 2 周内接受过直肠用的氨基水杨酸制剂或糖皮质激素、其它灌肠剂 / 栓剂（内镜检查需要的除外）的直肠用药治疗；
- •筛选期内镜检查前 4 周内接受过全肠内营养或全肠外营养者、粪菌移植者；
- •已知存在症状性肠道狭窄和 / 或因狭窄病变导致内镜无法通过者；
- •有证据表明存在或临床怀疑存在其他形式的炎症性肠病（溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎）或同时存在其他活动性胃肠炎性疾病（包括但不限于感染性结肠炎、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、显微镜下结肠炎和不受控制的乳糜泻）；
- •筛选时存在未经治疗的活动性外部瘘管或肛周瘘管或脓肿。无脓肿且引流量极少或无引流的稳定型瘘管可以入组。对于近期出现的皮肤脓肿和肛周脓肿，若在筛选结肠镜检查前至少 3 周已完成引流和治疗（腹腔内脓肿则需在筛选结肠镜检查前至少 8 周），且预计无需进一步手术，则允许纳入；
- •筛选时存与 CD 手术相关的情况：
- •a) 当前有造口或回肠储袋；
- •b) 在以下 5 个完整肠段中缺失超过 2 个：回肠末端、右半结肠、横结肠、左半结肠以及乙状结肠和直肠；
- •c) 既往小肠切除总长度>100cm 或短肠综合征；
- •d) 基线前 3 个月内接受过肠道切除手术；
- •e) 在研究期间可能需要进行手术的任何其他表现；
- •有结肠非典型增生（不包括完全切除的低级别异型增生病变）、腺瘤（不包括完全切除的结肠腺瘤性息肉）或肿瘤证据的研究参与者；
- •有淋巴组织增生性疾病病史，包括淋巴瘤，或提示可能为淋巴组织增生性疾病的症状或体征，如淋巴结病和 / 或脾肿大；
- •恶性肿瘤病史（患有基底细胞癌、皮肤局限性鳞状细胞癌或宫颈原位癌的研究参与者，如果在签署知情前已经治愈至少 12 个月，则可以进入本研究）；
- •存在不稳定或控制不佳的疾病，包括但不限于心脑血管、呼吸、胃肠道（CD 除外）、肝脏、肾脏、内分泌、血液系统或神经系统疾病，且可能会影响研究中患者安全性或对有效性评估造成混杂影响；
- •近 6 个月有急性心肌梗死或者不稳定性心绞痛、严重心律失常（多源频发室早、室速、室颤）等病史；纽约心功能分级（NYHA）III 级-IV 级。有先天性或获得性长 QT 综合征家族史或个人史，或基线 QTc 间期显著延长（男性研究参与者的 QTcF>450msec，女性研究参与者的 QTcF>470msec）的研究参与者；
- •血清病毒学检查异常，包括下列任一项：
- •a) 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性；
- •b) 乙型肝炎核心抗体（HBc Ab）阳性且伴有可检测到的 HBV-DNA；
- •c) 丙型肝炎抗体（HCV-Ab）阳性（成功治疗后≥1 年无复发且未检测到 HCV RNA 的研究参与者有资格参加本研究）；
- •d) 人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）或梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性；
- •伴有活动性结核病或未经预防性治疗的潜伏性结核（对于潜伏性结核感染者，给予预防性治疗者可以纳入研究）；或既往有结核病但未完全治愈的研究参与者；
- •筛选访视时艰难梭菌检查为阳性；如果艰难梭菌呈阳性，研究参与者可接受治疗并在完成治疗后≥2 周复检；
- •筛选前 2 个月内存在慢性或复发性 3 级或 4 级感染或在未接受免疫抑制治疗期间有机会性感染史的研究参与者；筛选前 2 个月内带状疱疹再激活；筛选时存在活动性感染，或筛选前 1 个月内或筛选期间出现任何需要住院或静脉抗生素治疗的严重感染发作（甲床真菌感染是可接受的）；
- •研究者认为研究参与者参与研究可能使病情恶化的任何其他感染史；
- •筛选期实验室检查异常，包括下列任一项：
- •a) 中性粒细胞计数<0.75x109/L；
- •b) 血红蛋白≤80g/L；
- •c) 血小板计数<100x109/L；
- •d) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≥2 倍正常上限值（ULN）；
- •e) 总胆红素>1.5 倍正常上限（如果直接胆红素比例<35%，仅孤立的胆红素>1.5xULN 是可以接受的）；
- •f) 肌酐清除率<60mL/min；
- •接受过需要持续免疫抑制治疗的器官移植术；
- •随机入组前 3 个月内接受过任何活疫苗；或在研究期间计划接种任何活疫苗；
- •存在结肠镜检查禁忌症；
- •有药物滥用史或酒精滥用 / 依赖史者；
- •怀疑或已经妊娠、哺乳期女性；
- •随机入组前 3 个月内参加了其它药物 / 器械临床研究并使用了试验药物 / 器械者；
- •研究者认为研究参与者不宜参加本试验的其它情况
结局指标
主要结局
基于 CDAI 评分达到临床应答的研究参与者比例
时间窗: 第 12 周
次要结局
- 基于 CDAI 评分达到临床缓解的研究参与者比例；(第 12 周)
- 达到内镜应答的研究参与者比例；(第 12 周)
- 达到内镜缓解的研究参与者比例；(第 12 周)
- 基于 CDAI 评分达到临床缓解的研究参与者比例；(第 52 周)
- 达到内镜缓解的研究参与者比例；(第 52 周)
- 基于 CDAI 评分达到临床应答的研究参与者比例；(第 4、8、16、24、36、52 周)
- 基于 CDAI 评分达到临床缓解的研究参与者比例；(第 4、8、16、24、36 周)
- 达到内镜应答的研究参与者比例（仅限于在本次访视进行了内镜检查者）；(第 24 周)
- 达到内镜缓解的研究参与者比例（仅限于在本次访视进行了内镜检查者）；(第 24 周)
- 达到内镜应答的研究参与者比例；(第 52 周)
- 同时达到临床缓解和内镜应答的研究参与者比例；(第 12 周)
- 同时达到临床缓解和内镜缓解的研究参与者比例；(第 52 周)
- 对于基线时正在使用糖皮质激素的研究参与者，达到临床缓解且无糖皮质激素治疗≥12 周（即第 40 到第 52 周）的研究参与者比例；(第 52 周)
- 达到临床缓解的研究参与者比例；(第 12 周和第 52 周同时达到)
- 达到内镜缓解的研究参与者比例；(第 12 周和第 52 周同时达到)
- CDAI 较基线的变化；(第 4、8、12、16、24、36、52 周)
- SES-CD 评分较基线的变化；(第 12、52 周)
- 炎症性肠病生存质量问卷（IBDQ）较基线的变化；(第 12、24、52 周)
- 对于基线存在引流性瘘管的研究参与者，引流性瘘管数量减少≥50%的研究参与者比例；(第 12、24、52 周)
- 基线合并瘘管者瘘管闭合的研究参与者比例(第 12、24、52 周)
- 生命体征（血压、心率、呼吸、体温）、体格检查、12 导联心电图（ECG）、实验室检查（血常规、血生化、尿常规、凝血功能）、不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）(整个试验期间)
- 群体药代动力学特征(12 周)
- 组织活检中 miR-124、IL-17A 和 IL-23 较基线的变化（第 24 周仅限于在本次访视进行了内镜检查者）；(第 12、24、52 周)
- 粪便钙卫蛋白较基线的变化；(第 4、8、12、24、52 周)
- 基线粪便钙卫蛋白异常的研究参与者，恢复正常的研究参与者比例；(第 4、8、12、24、52 周)
- 血清 C 反应蛋白（CRP）较基线的变化；(第 4、8、12、24、52 周)
- 基线 CRP 异常的研究参与者，恢复正常的研究参与者比例；(第 4、8、12、24、52 周)
- 血液 miR-124、IL-17A 较基线的变化(第 4、8、12、24、52 周)
研究者
研究点 (53)
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