CTR20202330进行中（未招募）2 期
一项多中心、开放、单臂 I 期剂量探索和 II 期剂量扩展研究，评价 FCN-159 在 1 型神经纤维瘤病患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性
未提供26 个研究点 分布在 5 个国家目标入组 145 人开始时间: 2020年11月17日
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 145
- 试验地点
- 26
- 主要终点
- 安全性：剂量限制性毒性（doselimitingtoxicity，DLT）的发生情况。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
I 期主要目的： 1）评价每日口服给药 FCN-159 的安全性和耐受性。 2）确定最大耐受剂量（Maximaltolerateddose，MTD）和 II 期临床研究推荐剂量（Recommendedphase2dose，RP2D）。 II 期主要目的： 根据 REiNS 标准评价 FCN-159 的疗效。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 1）评价每日口服给药fcn-159的安全性和耐受性。 2）确定最大耐受剂量（maximaltolerateddose，mtd）和ii期临床研究推荐剂量（recommendedphase2dose，rp2d）。 ii 期
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 2岁(最小年龄) 至 70岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •队列 1：≥18 岁且≤70 岁的成人患者；队列 2：≥2 岁且＜18 岁的儿童患者且能够吞咽整片药物或可以依据方案要求进行溶解后给药。
- •患者必须诊断为有 NF1 相关的丛状神经纤维瘤（PN）并且依据研究者判断需要全身治疗的有症状的患者。PN 定义为沿神经生长，可累及到多个神经束和分支的神经纤维瘤。脊髓 PN 累及两个或以上的节段，节段之间有连接或沿神经外侧延伸。1 型神经纤维瘤病（NF1）的诊断符合以下 2 项诊断标准中的至少 1 项：1)基因检查确认：即在经过 CLIA 认证的实验室（等同的）检测 NF1 胚系突变阳性。注：NF1 胚系突变阳性需经 FCN-159-002 中心实验室确认，或者有 CLIA 认证的实验室（等同的）出具的 NF1 突变检测报告。2)临床和影像学检查确认：根据临床 NIH 共识标准，至少满足以下 7 条中的 2 条 NF1 诊断标准：a.≥6 个牛奶咖啡斑（cafe-au-laitmacules）（青春期前患者大于或等于 0.5cm，青春期后患者大于或等于 1.5cm）；b.腋窝或腹股沟雀斑；c.≥2 个任何类型的神经纤维瘤，或≥1 个丛状神经纤维瘤；d.视神经胶质瘤；e.两个或多个 Lisch 结节（虹膜错构瘤）；f.特征性的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）；g.一级亲属诊断为 NF1。
- •患者应该满足以下标准之一：a.必须由研究者判断为在不引起实质性损伤的情况下不可完整手术切除，或手术风险高不适合手术，或患者拒绝手术。如由于包裹或靠近重要结构、有侵袭性或血管丰富。NF1 必须或有可能引起造成有意义的并发症，如(但不限于)可能会影响呼吸道或大血管的头颈部病变，导致脊椎病的椎旁病变，导致神经压迫和功能丧失的臂丛或腰丛病变，可导致严重畸形(如眼眶病变)或显著毁容的病变，导致肢体肥大或功能丧失的病变，及疼痛性病变。b.既往接受手术治疗的患者，如果 PN 切除不完整，术后残留超过原发病灶的 15%，或手术后复发，且在一个维度测量的病灶至少 3cm，符合入组标准。手术至首次 FCN-159 给药至少间隔 28 天。
- •患者必须有一个可测量的病灶，定义为至少在一个维度上长度至少为 3 厘米，可接受 MRI 进行有效性评估。
- •患者（≥16 岁）：Karnofsky 体能水平≥70%；患者（＜16 岁）：Lansky 体能得分≥70%，见附件 15。注：因 PN 继发瘫痪而被轮椅束缚的患者，当他们坐在轮椅上时，应被视为非卧床，允许入组。同样，由于气道 PN 需要机械通气支持，例如需要气管切开或 CPAP 的，而行动不便的患者也将被视为非卧床，允许入组。
- •凝血功能：国际标准化比值（INR)及活化部分凝血活酶时间（APTT)≤1.5ULN。
- •患者或及其法定监护人（如果患者＜18 岁）能够理解和自愿签署书面知情同意书。
- •对于有生育能力的患者：患者应同意使用高效的避孕方法，即激素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少 90 天内禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少 90 天内避免捐献精子。
- •避免过多阳光暴露，并且在预期会阳光暴露的情况下愿意使用足量的防晒霜。
- •（ I 期特有入选标准）1.患者有足够的器官和骨髓功能：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L；血红蛋白≥9g/dL（14 天内无红细胞输注）；血小板≥100×109/L（14 天内无血小板输注）；基于年龄血清总胆红素≤1.5×正常值上限（upperlimitnormal，ULN），具有 Gilbert 综合征的患者为≤3.0×ULN；天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）≤2.5×ULN；白蛋白≥3g/dL；肌酐<1.5×ULN（基于年龄的血清肌酐见表）或肌酐清除率或放射性同位素 GFR≥60ml/min/1.73m2。
- •（ II 期特有入选标准）1.患者有足够的器官和骨髓功能：中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L；血红蛋白≥9g/dL（14 天内无红细胞输注）；血小板≥75×109/L（14 天内无血小板输注）；基于年龄血清总胆红素≤1.5×正常值上限（upperlimitnormal，ULN），具有 Gilbert 综合征的患者为≤3.0×ULN；天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）≤2.5×ULN；白蛋白≥3g/dL；肌酐<1.5×ULN（基于年龄的血清肌酐见表）或肌酐清除率或放射性同位素 GFR≥50ml/min/1.73m2。
排除标准
- •既往接受过如下治疗之一的患者：a.入组前 3 个月内接受过针对 NF1 化疗的患者，且正在进行治疗的毒副反应＞1 级（脱发除外）。b 开始 FCN-159 治疗前 3 周或至少 5 个半衰期内接受过药物或生物治疗（包括试验用药），视时间者为准（替普法尼（tipifarnib），吡非尼酮（pirfenidone），聚乙二醇干扰素（Peg-Interferon），索拉非尼（sorafenib）或其他 VEGFR 抑制剂）。c.接受 FCN-159 治疗前 14 天内接受过 CYP3A4、CYP2C8 和 CYP2C9 强效抑制剂或诱导剂（CYP2C8 和 CYP2C9 中效诱导剂），皮肤外用除外。d.接受 FCN-159 治疗前 7 天内使用促进血小板或白细胞数量或功能的生长因子。e.接受 FCN-159 治疗前 4 周内，接受过放射治疗，手术治疗或者免疫治疗的患者。f.接受 FCN-159 治疗前 4 周，参加过其他干预性临床试验的患者。g.既往使用司美替尼或任何其他 MEK1/2 抑制剂治疗(针对 II 期)。
- •需要化疗、放疗或手术治疗的与 NF1 相关的恶性肿瘤，如中高级别视神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤。
- •患者有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤（不包括治愈的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌，以及 5 年内无疾病证据的其他恶性肿瘤）。
- •不能接受 MRI 检查和 / 或有 MRI 检查的禁忌症（例如，由于假体、矫正器或牙科矫正器，或由于干扰 MRI 上靶 PN 的体积分析）。
- •未控制稳定的高血压（尽管有药物治疗）：a.成年患者：在现有抗高血压治疗下，重复检查提示收缩压或舒张压>140/90mmHg。b.儿科患者：血压（BP）大于或等于年龄、身高和性别的第 95 个百分位，如附录 19 所述。
- •患者存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。
- •既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO)、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。
- •间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。
- •心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除：a.筛选期在研究中心进行 3 次 12 导联心电图（electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的 QTcF 公式计算三次平均值，QTc F> 470 毫秒（女性），QTcF＞450 毫秒（男性）；对于存在 QTcF 延长危险因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长 QT 综合征；或接受延长 QTcF 间期的药物（主要是 Ia、Ic、III 类抗心律失常药物）。潜在延长 QTcF 间期的药物，见附件 17。b.美国纽约心脏病学会（NewYorkHeartAssociation，NYHA）分级≥3 级的充血性心力衰竭；c.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II 度房室传导阻滞；d.已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病。e.超声心动图检查显示。左室射血分数 LVEF＜50%。f.＜50 次 / 分心动过缓的患者。
- •50 岁以前有心脏猝死家族史的患者。
- •入组前 6 个月内有任何急性神经系统病史(即颅内或蛛网膜下腔出血、中风、颅内创伤) 。
- •伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒 DNA 超过 1000 IU/ml 或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准），丙型肝炎（丙肝病毒 RNA 阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV 阳性）。
- •合并使用全剂量，抗凝药治疗(即维生素 K 拮抗剂、达比加群、水蛭素、直接因子 Xa 抑制剂) 或大剂量抗血小板治疗，允许使用阿司匹林≤81 mg/天, 预防性皮下（SC）肝素或 SC 低分子肝素来预防血栓形成或肝素冲洗维持静脉导管通畅。
- •已知对研究药物，其它 MEK1/2 抑制剂或其辅料过敏。
- •研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义的情况。
- •按照当前临床中心 COVID-19 指南和要求无法亲自到访的。
结局指标
主要结局
安全性：剂量限制性毒性（doselimitingtoxicity，DLT）的发生情况。
时间窗: I 期，首次给药后的 1 个周期内（28 天）
最大耐受剂量和临床 II 期推荐剂量。
时间窗: I 期
BIRC 评估的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）
时间窗: II 期
次要结局
- 神经纤维瘤相关症状的变化。(II 期)
- 其他安全性终点(I 期)
- 治疗期间发生的不良事件的类型和频率，根据美国国立癌症研究所不良事件通用毒性标准（NCI-CTCAE）5.0 版评价毒性级别；(I 期治疗期间)
- 治疗期间发生的严重不良事件（seriousadverseevents，SAE）和导致永久停药的毒性反应；(I 期治疗期间)
- 末次用药后 30 天内的死亡事件频率及其原因；(I 期末次用药后 30 天内)
- 根据 NCI- CTCAE 5.0 版分级的实验室安全检查结果；(I 期)
- 生命体征的变化；(I 期)
- 其他疗效终点：通过 MRI 体积分析 PN 的体积变化，研究者/BIRC 评价客观缓解率（objectiveresponserate，ORR），研究者/BIRC 评价的临床获益（Clinicalbenefitrate,CBR），评估包括 CR、PR、持续 SD 超过 6 个月。(I 期)
- FCN-159 单药 PK 参数。(I 期)
- 其他有效性终点：根据研究者和 / 或 BIRC 评估的客观缓解率（ORR）、临床获益（CBR）、疾病控制率（DCR）、无进展时间（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、1-年 PFS 率，2-年 PFS 率、总生存 OS。(II 期)
- 治疗剂量强度。(II 期)
- AE 的发生类型和频率，根据 NCI-CTCAE5.0 版评价毒性级别；研究期间发生的 SAE 和导致永久停药的毒性反应；(II 期)
- 治疗期间及治疗结束后 30 天的死亡事件频率及其原因；(II 期)
- 根据 NCI-CTCAE 5.0 版分级的实验室安全检查结果；(II 期)
- 群体药代动力学参数。(II 期)
- 临床结局变量：患者和观察者报告结局及功能性检查。(I 期+II 期)
- 生命体征变化。(II 期)
研究者
陈磊磊
上海复星医药产业发展有限公司 / 重庆复创医药研究有限公司
研究点 (26)
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