CTR20261705招募中1 期
一项多中心、开放、单臂 I 期剂量递增和剂量扩展临床研究：评价 FXS0683 片在复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步有效性
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 招募中
- 试验地点
- 5
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（Dose limiting toxicity，DLT）的发生情况（DLT 观察期内）。
研究概览
简要总结
主要目的：评价 FXS0683 片在复发或难治性血液系统恶性肿瘤试验参与者中的安全性和耐受性。确定 FXS0683 片最大耐受剂量（Maximal tolerated dose，MTD）和 / 或 II 期临床研究推荐剂量（Recommended phase 2 dose，RP2D）。次要目的：确定 FXS0683 片单次、多次口服给药后的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征。初步评价 FXS0683 片在复发或难治性血液系统恶性肿瘤试验参与者中的疗效。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •自愿参加临床试验，并签署知情同意书（ICF）。
- •≥18 周岁，不限性别。
- •剂量递增阶段：按 2017 年世界卫生组织（WHO）分类标准，组织病理确诊的成熟 B 细胞恶性肿瘤患者，经现有治疗手段治疗失败且无合适治疗者且具有治疗指征。
- •剂量扩展阶段：按 2017 年 WHO 分类标准组织病理确诊的 B 细胞淋巴瘤患者，以及按 2022 年 WHO 分类确诊的髓系肿瘤患者，以及急性淋巴细胞白血病。
- •剂量递增阶段：有可评估的病灶；
- •剂量扩展阶段：B 细胞淋巴瘤患者按照 Lugano 2014，必须存在至少 1 个影像学可测量病灶（即长径 [LDi]>1.5 cm 的淋巴结，LDi>1.0 cm 的淋巴结外病灶）。
- •患者须愿意接受骨髓穿刺和 / 或骨髓活检。
- •ECOG 评分剂量递增阶段 0-1 分；剂量扩展阶段 0-2 分。
- •预期生存时间≥3 个月。
- •对于成熟 B 细胞恶性肿瘤，在筛选期，根据当地实验室参考范围，有足够的不依赖于生长因子支持的骨髓，参考范围如下：a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（根据研究者的意见，由于淋巴瘤骨髓浸润导致中性粒细胞<1.0×109/L 的患者可以入组）；b. 血小板≥75×109/L（剂量递增阶段，对于有骨髓侵犯患者，PLT≥50×109/L），血小板≥50×109/L（剂量扩展阶段），在首次给药前 14 天内未输血；c. 血红蛋白≥80 g/L（对于有骨髓侵犯患者，HGB≥75×109/L）。对于 AML 白细胞计数（WBC）需≤20×109/L（允许服用羟基脲降白细胞治疗）。
- •有适当的器官功能，首次给药前 7 天内的实验室检查符合以下要求：
- •a. 肝功能：血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN，总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；如果有肝脏侵犯，则 AST、ALT≤5×ULN；总胆红素≤3×ULN。b. 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或依据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率≥50 mL/min；c. 凝血功能：国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5×ULN。
- •筛选期育龄期女性患者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验检查结果呈阴性。患者并同意自签署知情同意书至最后一次给药后 6 个月内使用可靠的方法避孕。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物。
- •如果有产生肿瘤溶解综合征（TLS）高风险的患者，TLS 高风险定义为绝对淋巴细胞计数（absolute Lymphocyte count，ALC） ≥ 25 × 109/L 且有一个通过放射学评估的最大直径 ≥ 5 cm 的可测量淋巴结或存在通过放射学评估的任何可测量的最大直径 ≥ 10 cm 的淋巴结，愿意遵循章节 6.10.1 部分的 TLS 预防和监测方案。
- •患者能够遵守研究程序和方案规定的访视。
排除标准
- •伯基特淋巴瘤 / 白血病、浆细胞骨髓瘤、浆母细胞淋巴瘤。
- •急性早幼粒细胞白血病（APL）或 BCR-ABL 阳性的 AML 患者或既往有骨髓增殖性疾病（MPN）病史。
- •首次接受研究药物前 14 天内或 5 个半衰期之内使用过其他细胞毒性药物、研究药物或其他抗肿瘤药物（以较短者为准）（羟基脲和白细胞分离术除外）。首次接受研究药物前 4 周内接受过肿瘤免疫治疗、抗体类、多肽类抗肿瘤药物治疗或活疫苗的患者。
- •首次接受研究药物前 4 周内接受过除诊断、活检、引流术外的其他治疗性手术，或预期将在研究期间接受重大手术的患者（注：在中国，外科大手术的定义参照 2009 年 5 月 1 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术）。对于接受研究药物前 4 周内进行过引流术（如胸腔、胆道等）和 / 或放置引流管的患者，要求相关症状 / 体征已基本缓解，无需预防性 / 治疗性使用抗生素。
- •首次接受研究药物前 4 周内接受过系统性放疗或姑息性局部放疗。
- •既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤2 级（NCI-CTCAE v6.0），脱发、色素沉着除外。
- •既往接受过异体干细胞移植；首次接受研究药物前 3 个月内接受过自体干细胞移植或嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）。
- •存在淋巴瘤 / 白血病侵犯中枢神经系统（CNS）的患者。
- •吞咽困难，或者有严重胃肠道疾病史（如活动期炎症性肠病、胃肠道穿孔）且相关症状无法合理控制的患者；或有影响药物吸收的胃肠道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠梗阻、短肠综合征）或其他吸收不良情况。
- •患有活动性或不稳定的心脑血管疾病，包括但不限于：
- •a. 需要临床干预的严重的心脏节律或传导异常；
- •b. 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉 / 外周动脉旁路移植术、脑梗死、脑出血、肺栓塞、深静脉血栓形成（首次给药前 3 个月内）或其他严重心血管事件；
- •c. 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级；
- •d. 左室射血分数（LVEF）＜50%；
- •e. 存在尖端扭转型室性心动过速、先天性长 QT 综合征；
- •f. 静息状态下，3 次心电图平均 QTcF＞450ms（男性）或＞470ms（女性）；
- •g. 尽管接受了最佳治疗，无法控制的高血压（定义为在药物控制情况下，收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。
- •有间质性肺病 （ILD）、肺间质纤维化病史；或筛选期胸部 CT 扫描发现活动性肺炎证据。
- •患有先天性免疫缺陷疾病，或活动性自身免疫性疾病，包括但不限于患有活动性且无法控制的自身免疫性血细胞减少症，持续 2 周或更长时间，包括自身免疫溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜。
- •患有凝血障碍性疾病（例如血友病）。
- •既往有严重过敏史者，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏者。
- •研究药物首次给药前两周内存在未控制的全身感染（病毒、细菌、真菌）；乙肝表面抗原阳性且乙型肝炎病毒 DNA 超过 1000 IU/ml；丙肝病毒（HCV）抗体阳性且 HCV RNA 阳性；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性。
- •在研究开始前 5 年内患有其他原发性恶性肿瘤，以下情况可以入组：治愈且完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌、完全切除的任何类型的原位癌。
- •研究用药前 2 周内仍需要继续使用全身免疫抑制剂或全身性皮质类固醇（≥10mg 强的松或其当量的其它皮质类固醇）者。
- •根据研究者判断，其它任何严重或未控制的急慢性疾病或实验室检查异常或存在其他原因不适合参加本临床研究。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（Dose limiting toxicity，DLT）的发生情况（DLT 观察期内）。
时间窗: DLT 观察期即 Cycle 0 Ramp-up 递增给药期至连续给药第一周期第 28 天结束
MTD 和 / 或 RP2D
时间窗: 剂量爬坡阶段
次要结局
- 其他安全性终点： 根据 NCI-CTCAE 6.0 版评价不良事件、严重不良事件、死亡及安全性检查异常的发生率、严重程度；因药物毒性进行剂量调整或停药试验参与者的比例。(从受试者签署知情同意书起，至末次用药后 30 天（或至受试者开始新的抗肿瘤治疗前）)
- 成熟 B 细胞恶性肿瘤将根据 Lugano2014 淋巴瘤/2018 iwCLL/ Modified 6th WM 疗效评价标准进行疗效评价的 ORR，DCR，uMRD 率，PFS，DOR，TTR、CR 率和 OS。(每两个治疗周期（±7 天）[每 8 周（±7 天）进行一次，连续两次疗效评价为 CR 后以每 12 周（±7 天）]进行一次肿瘤评估)
- AML 根据 ELN 2022 AML 疗效评价标准进行疗效评价的 CR/CRi 率，CR/CRh 率，cCR，CR/CRi/CRh，PR 率，ORR，EFS，DOR，TTR，RFS，OS，uMRD 率。(第 1 周期和随后的偶数周期进行一次肿瘤评估，直到疾病进展或治疗失败、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、死亡或研究结束（以最早发生时间为准）)
- MDS 根据 IWG 2006 MDS 疗效评价标准进行疗效评价的 ORR，mOR（CR+PR+mCR），DOR，OS，EFS，HI，TI。(前 6 周期的每周期进行一次疗效评估（连续两次 CR 后每两周期评估 1 次），后续周期的每两周期评估一次，直到疾病进展或治疗失败、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、死亡或研究结束（以最早发生时间为准）。)
- FXS0683 片单次、多次口服给药后的 PK 参数。(第 0 周期至第 3 周期)
研究者
研究点 (5)
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