ChiCTR2500105524已完成1/2 期
评价 OB756 片在中、高危骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步有效性的 Ib/II 期临床研究
完全自筹21 个研究点 分布在 1 个国家开始时间: 2020年7月30日最近更新:
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 已完成
- 发起方
- 试验地点
- 21
- 主要终点
- 24 周时脾脏体积缩小≥35%的受试者占所有受试者的比例
研究概览
简要总结
主要目的 观察口服不同剂量的 OB756 片在骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者中的安全性和耐受性，确定可能出现的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。 次要目的 考察单次、多次连续给药口服 OB756 片在人体内的药代动力学和药效学特征。 评价 OB756 片治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症的初步有效性。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 非随机对照试验
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •年龄≥18 岁，男女不限；
- •根据 WHO 标准(2016 版)诊断为原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）的患者；或根据 IWG-MRT 标准诊断为真性红细胞增多症后 MF（Post-PV-MF）或原发性血小板增多症后 MF（Post-ET-MF）的患者；
- •剂量递增部分 MF：根据国际预后积分系统（IPSS），必须处于中危-2 及以上且接受过至少一次治疗的骨髓纤维化患者（具有 1 种或多种影响预后的因素），受试者对目前现有的治疗无法获得满意效果或研究者认为目前已有的治疗方式不适合受试者目前的治疗；
- •剂量扩展部分 MF：根据国际预后积分系统（IPSS），必须处于中危-1 及以上的骨髓纤维化患者（具有 1 种或多种影响预后的因素），
- •队列 A：既往未接受过芦可替尼治疗的骨髓纤维化患者；
- •队列 B：既往接受过芦可替尼治疗无效或对芦可替尼治疗不耐受的人群：
- •芦可替尼治疗不耐受的定义：既往接受过或正在接受芦可替尼治疗（治疗时间不少于 28 天）的患者，且:
- •a、在芦可替尼治疗期间仍旧需要红细胞输注，或
- •b、芦可替尼剂量(包括起始剂量和调整后剂量)<20mg bid，且发生 3 级或以上血小板计数降低，或发生 3 级或以上贫 血，或发生 3 级或以上血肿 / 出血；
- •芦可替尼治疗无效的定义：服用足量芦可替尼至少 3 个月后，满足以下任一项：
- •a.脾脏体积无明显缩小；
- •b.与服药期间的最小值比较，MRI/CT 检查脾脏体积增大≥10%或脾脏触诊增大≥30%；
- •剂量扩展部分：对于 PV 患者需满足 a 或 / 和 b。
- •a.羟基脲（HU）耐药或不耐受的 PV 患者，至少满足以下一项：
- •HU 2 g/d 以上剂量治疗 3 个月，依然需要放血维持 Hct<45%；
- •HU 2 g/d 以上剂量治疗 3 个月，未能控制骨髓增殖情况（例如血小板>400×109/L 和白细胞>10×10^9/L）；
- •HU 2 g/d 以上剂量治疗 3 个月，脾缩小未达>50%；
- •在使疾病达到完全或部分临床血液学反应所需的 HU 最小剂量下，出现中性粒细胞绝对值（ANC）<1.0×10^9/L 或 PLT<100×10^9/L 或 HGB<100 g/L；
- •任何剂量 HU 治疗时，出现下肢溃疡或其他难以耐受的非血液学毒性，例如，皮肤黏膜表现（皮肤、牙齿或指甲发黑；口腔溃疡、黏膜炎；皮肤溃疡、皮疹等症状）、消化道症状（恶心、食欲减退、消化不良、呕吐、腹痛、便秘等症状）、肺炎、发热等；
- •b.干扰素（IFN）不耐受的 PV 患者：
- •出现不可接受的与 IFN-α相关的非血液学毒性（如抑郁、流感样症状、神经精神症状、或自身免疫问题等），且为 CTCAE 5.0 版 3-4 级事件，或超过 1 周的 CTCAE 5.0 版 2 级事件，或导致 IFN-α永久性停药，或需中断 IFN-α直至毒性解除，或者因 IFN-α毒性而住院。
- •剂量扩展部分：对于 ET 患者需满足 a 或 / 和 b。
- •a.羟基脲（HU）耐药或不耐受的 ET 患者，至少满足以下一项：
- •HU 治疗至少 3 个月后，当剂量≥2 g/天（或如果受试者体重>80 kg，剂量≥2.5 g/天）或最大耐受剂量<2 g/天时，血小板计数>600×10^9/L；
- • 采用任何剂量和任何持续时间的 HU 治疗时，血小板计数>400×10^9/L 和 WBC 计数<2.5×10^9/L；
- •采用任何剂量和任何持续时间的 HU 治疗时，血小板计数>400×10^9/L 和血红蛋白<10 g/dL；
- •任何剂量 HU 治疗时，出现下肢溃疡或其他难以耐受的非血液学毒性，例如，皮肤黏膜表现（皮肤、牙齿或指甲发黑；口腔溃疡、黏膜炎；皮肤溃疡、皮疹等症状）、消化道症状（恶心、食欲减退、消化不良、呕吐、腹痛、便秘等症状）、肺炎、发热等；
- •b.干扰素（IFN）不耐受的 ET 患者：
- •出现不可接受的与 IFN-α相关的非血液学毒性（如抑郁、流感样症状、神经精神症状、或自身免疫问题等），且为 CTCAE 5.0 版 3-4 级事件，或超过 1 周的 CTCAE 5.0 版 2 级事件，或导致 IFN-α永久性停药，或需中断 IFN-α直至毒性解除，或者因 IFN-α毒性而住院。
- •预期生存期大于 24 周；
- •ECOG 评分 0-2；
- •剂量扩展部分 MF 受试者需伴脾脏肿大：触诊脾缘达到或超过甲丙线肋下 5cm；
- •外周血原始细胞≤20%（PV 患者外周血原始细胞计数为 0%）；
- •ANC≥1.0×10^9/L，无生长因子、血小板生成因子或血小板输注的协助下血小板计数（PLT）≥75×10^9/L（ET 患者 PLT＞650×10^9/L），HGB>50g/L，2 周内未输注过全血或悬浮红细胞等血制品，受试者在受试者首次服药前 2 周内未接受生长因子输注；在满足以上条件的前提下， PV 受试者另外需满足 HCT＞45%、PLT＞600×10^9/L、WBC＞15×10^9/L 任一条。
- •受试者首次服药前 7 天，主要器官功能正常，即符合下列标准：ALT 和 AST≤2.5ULN；DBIL 和 TBIL≤2.0ULN；血清肌酐≤1.5ULN 和肌酐清除率≥45mL/min；
- •符合伦理委员会要求，自愿签署知情同意书；
- •能够依从研究和随访程序。
排除标准
- •筛选前 4 周内进行外科手术尚未完全恢复的患者；
- •既往进行过脾切除术的患者或筛选前 3 个月内接受过脾区放射治疗的患者;
- •筛选时患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者；
- •对于 MF 受试者入组前 2 周内使用过任何 MF 的治疗，包括化学疗法，免疫调节疗法（例如，沙利度胺，干扰素-α），免疫抑制疗法（例如，大于 10 毫克 / 天的泼尼松或皮质类固醇），放疗和促红细胞生成素，雄激素，血小板生成素或粒细胞集落刺激因子。对于 PV 和 ET 受试者，入组前 1 周内使用过任何 PV 或 ET 的治疗。如受试者已使用稳定剂量羟基脲至少 4 周，则允许剂量递增部分受试者进入本研究时使用不超过其稳定剂量的羟基脲用于控制血细胞计数；允许使用日剂量不超过 100mg 的乙酰水杨酸（阿司匹林）；
- •筛选前 6 个月内有 III 级或以上充血性心力衰竭（NYHA 分级）、无法控制或尚不稳定的心绞痛或心肌梗塞、脑血管意外事件或肺栓塞等血栓疾病的患者；
- •筛选时患有心律失常性疾病需要治疗，或 QTc 间期(QTcB)>480ms 的患者；
- •筛选时有任何临床症状的细菌、病毒、寄生虫或真菌感染需要治疗者；
- •既往 5 年内罹患过恶性肿瘤(充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的乳腺导管原位癌、根治术的甲状腺癌、前列腺癌意外组织学发现（T1a 或 T1b，使用肿瘤、结节、转移临床分期系统）)的患者除外；
- •既往抗肿瘤治疗中产生的未解决的毒性≥2 级的患者（除无法解决的稳定的慢性毒性，如周围神经毒性）；
- •合并其他严重疾病，或研究者认为不适合用药者；
- •任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的糖尿病(需住院或胰岛素治疗)，患有高血压且经两种或两种以上降压药治疗无法下降到以下范围内者(收缩压≤150mmHg，舒张压≤100mmHg)、甲状腺功能异常(>NCI-CTCAEv5.0 标准 2 级)等；
- •筛选时 HIV 阳性，活动性乙型肝炎病毒检测阳性(HBsAg 阳性且 HBV-DNA≥1000 拷贝/ml)，抗 HCV 抗体且 HCV-RNA 阳性者;
- •疑似对芦可替尼或同类药物过敏者；
- •计划怀孕或已怀孕或正在哺乳期的女性患者以及在整个试验期间无法采取有效避孕措施的患者；
- •首次服药前 4 周内参加其它新药或医疗器械的临床试验者；
研究组 & 干预措施
真性红细胞增多症（PV）
骨髓纤维化（MF）（剂量递增）
骨髓纤维化（MF）（剂量扩展）
原发性血小板增多症（ET）
结局指标
主要结局
24 周时脾脏体积缩小≥35%的受试者占所有受试者的比例
次要结局
- p-STAT3 抑制
- 24 周、48 周、末次治疗访视时 JAK2 基因突变负荷较基线时的变化
- 12、24、36、48 周时临床血液学缓解率(12、24、36、48 周)
- 血药浓度
- 脾响应：至少有一次脾脏体积较基线缩小≥35%患者的比例
- 不良事件发生情况
研究者
研究点 (21)
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