评价 ZL-2302 治疗 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者安全性、耐受性、药代动力学特征及抗肿瘤作用的开放、剂量递增 I 期研究

上海宣泰海门药业有限公司 / 再鼎医药（上海）有限公司1 个研究点分布在 1 个国家目标入组 52 人开始时间: 2018年9月5日

适应症

试验速览

阶段: 1 期
状态: 尚未招募
发起方
入组人数: 52
试验地点: 1
主要终点: 剂量限制性毒性（DLT）事件及其发生率；根据 NCI CTC AE 5.0 判定的不良事件及其发生率；实验室检查结果；其他用药后安全性评价包括治疗周期数，药物剂量强度，实验室指标、生命体征和体力评分等

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

主要目的：评估 ZL-2302 在 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者中的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）、单次和连续给药的安全性和耐受性、药代动力学特征及确定 ZL-2302 在后期研究中的推荐剂量。次要目的：初步评价 ZL-2302 推荐剂量对经标准治疗无效的 ALK 阳性的晚期 NSCLC 的抗肿瘤活性、用于一线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 的抗肿瘤活性、安全性和耐受性及用于一线治疗 CNS 转移 ALK 阳性晚期 NSCLC 的抗肿瘤活性

研究设计

研究类型: Interventional
分配方式: 非随机化
干预模型: 单臂试验
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁至 75岁（—）
性别: All
接受健康志愿者: 否

入选标准

•对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书
•体力状况计分（ECOG 评分）0-1
•经组织学或细胞学确诊的局部晚期、复发或转移性 NSCLC（不适合局部治疗的 IIIB 期或转移性 IV 期）
•组织样本或细胞样本确认有 ALK 融合基因阳性（异位或突变）
•NSCLC 的既往治疗符合以下标准的：1)剂量递增阶段：既往接受≥1 线标准治疗（化疗或靶向药物）失败的或毒性不耐受；2)剂量扩展阶段：初治 NSCLC 未接受过系统性治疗
•根据 RECIST 1.1 患者具有至少一个可测量靶病灶
•有良好的器官功能：1)中性粒细胞计数≥1.5×109/L；2)血小板计数≥100×109/L；3)血红蛋白≥90 g/L；4)总胆红素≤1.5 倍 ULN；5)AST 及 ALT≤2.5 倍 ULN，肝转移时≤5 倍 ULN；6)血清肌酐≤1.5 倍 ULN，或肌酐清除率≥60mL/min（按照 Cockcroft-Gault 公式计算）；7)左心室射血分数（LVEF）≥50%
•同意在研究期间和试验药物末次给药后 3 个月内避孕的男性和女性患者（因子宫或卵巢摘除而绝经的女性以及末次月经后无经时间在 12 个月以上的女性除外）
•对治疗方案，给药计划，PK 采样，实验室检查，访视时间安排和其他研究步骤有良好的依从性
•能很好地依从方案，愿意按方案要求接受治疗和随访

排除标准

•剂量递增阶段需排除首次给药前 21 天内接受过含细胞毒药物的化疗或 7 天内接受过治疗 NSCLC 的靶向药物的患者
•有症状的中枢神经系统（CNS）转移、神经系统不稳定、需要增加类固醇剂量来控制、或需要治疗的脑转移或脑膜转移。
•任何既往的化疗的毒副反应未恢复至≤NCI CTC AE（5.0 版本） 1 级或基线水平，除外≤CTC AE 2 级的症状稳定的感觉神经病变或脱发
•首次给药前 14 天内或治疗期间需使用 CYP3A 抑制剂或诱导剂
•首次给药前 14 天内或治疗期间需使用有潜在 QT 间期延长影响的药物
•患有纽约心脏协会分级 III 或 IV 的心脏病、入组前 6 个月以内的心肌梗塞史、需要治疗的心律不齐、活动性心绞痛或重度闭塞性肺病等，使患者暴露在高风险下的心脏疾病
•基线 ECG 检查校正后的 QTcF 男性≥450 毫秒、女性≥470 毫秒或既往有 QT 间期延长病史或有症状的心动过缓
•既往患有间质性肺病（ILD）、间质纤维化、药物诱导性或放射性肺炎者
•并发感染，需要采用抗生素或抗病毒药等进行全身治疗的患者
•患有急性或慢性肝病，检查显示乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性
•检查显示免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性
•首次给药前 3 周内接受过重大手术，或手术后尚未恢复的任何手术效应
•不能用药物有效控制的糖尿病、高血压
•难以控制的恶心和呕吐、无法吞咽研究药物、任何可能干扰影响药物吸收代谢的胃肠道疾病
•对 ZL-2302 制剂的辅料（微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素）有过敏史的患者
•已怀孕、哺乳期妇女或妊娠试验阳性
•入组前距既往治疗结束尚不足以下时间的：1) 手术疗法、放射线疗法 2 周；2)支气管镜处置 2 周；3)亚硝基脲、丝裂霉素 C6 周；4)内分泌疗法、免疫疗法 2 周；5)输血、造血因子制剂 2 周；6)免疫抑制剂（环孢素等）4 周；7)其他临床试验药物 4 周
•有需要治疗的胸水、心包积水或腹水的患者（除外签署知情同意书时排液后已度过 2 周以上且没有恶化的患者）
•入组前 5 年内患有除肺癌以外的其它恶性肿瘤（除外已根治性治疗的原位宫颈癌、基底细胞癌、浅表膀胱肿瘤）
•任何可能干扰研究结果、影响患者全程参与研究的既往或当前的疾病、治疗、或实验室异常，或研究者认为患者不适合参与本研究

结局指标

主要结局

剂量限制性毒性（DLT）事件及其发生率；根据 NCI CTC AE 5.0 判定的不良事件及其发生率；实验室检查结果；其他用药后安全性评价包括治疗周期数，药物剂量强度，实验室指标、生命体征和体力评分等

时间窗: 首次服药开始至末次服药后 30 天内

测定血浆样品中 ZL-2302 原型药物的浓度，分别绘制个体和各剂量组平均药物浓度-时间曲线。主要药代动力学参数包括：（1）消除半衰期（t1/2）；（2）体内平均滞留时间（MRT）；（3）药物浓度-时间曲线下面积（AUC）；（4）表观分布容积（Vd/F）；（5）表观清除率（CL/F）；（6）Cmax、Tmax 等；（7）药物蓄积比；（8）线性关系。

时间窗: 单次给药当天至连续给药第二周期第一天

次要结局

客观缓解率（ORR）；疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DOR）；无疾病进展时间（PFS）(首次服药开始至疾病进展)
总生存时间（OS）(首次服药开始至首次记录为死亡)

研究者

发起方

上海宣泰海门药业有限公司 / 再鼎医药（上海）有限公司

责任方

Sponsor

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