CTR20253612招募中1/2 期
注射用 IMM2510 联合 IMM01 在晚期恶性肿瘤中的 Ib/II 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 招募中
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 安全性终点：1) DLT/MTD 和 RP2D（剂量递增阶段）; 2) AE 的发生率和严重程度、有临床意义的异常实验室检查结果 有效性终点：根据 RECIST v1.1 及 iRECIST 标准评估的 ORR
研究概览
简要总结
主要研究目的： Ib 期：评估 IMM2510 联合 IMM01 治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性及初步抗肿瘤活性，确定剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）及 II 期临床研究推荐剂量（PR2D）。 II 期：评估 IMM2510 联合 IMM01 治疗晚期实体瘤患者的安全性和有效性。 次要研究目的： 评估 IMM2510 及 IMM01 在晚期实体瘤患者中的药代动力学（PK）特征。 评估 IMM2510 及 IMM01 在晚期实体瘤患者中的免疫原性（ADA）。 探索性研究目的： 探索 IMM2510 联合 IMM01 治疗晚期实体肿瘤药物效应指标（PD）的变化特征。 探索肿瘤组织中的潜在生物标志物（如：免疫组化检测的肿瘤组织中 PD-L1，肿瘤组织中 CD47 的表达水平，TMB 和 MSI/dMMR 等）与临床有效性的相关性。 药效学指标，包括外周血 T 细胞上 PD-1 受体的占有率（RO）和外周血游离 VEGF 水平，以评估靶向结合。 如数据允许，将探索暴露量 / 疗效、暴露量 / 不良反应之间的相关性。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 75岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •患者能够理解本临床试验的程序和方法，经过充分的知情同意，自愿参加并签署知情同意书
- •年龄 18-75 周岁（含两端），性别不限
- •剂量递增阶段：组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体肿瘤患者，既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗，符合条件的患者肿瘤类型包括但不限于铂耐药上皮性卵巢癌（包括原发性腹膜癌和 / 或输卵管癌）、头颈鳞癌、胆道恶性肿瘤（包括肝内或肝外胆管癌和胆囊癌，不含壶腹部癌）、肝细胞癌、HER-2 阴性的胃及胃食管结合部腺癌（G/GEJ）、食管鳞癌、尿路上皮癌、结直肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等。
- •队列 1：头颈部鳞状细胞癌：
- •组织学或细胞学确诊的具有局部治疗无法治愈且不能行手术完全切除且不能接受根治性同步放化疗、或根治术后局部和 / 或颈部复发且经放疗后进展或不适合放疗的转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌（非鼻咽癌）患者，原发部位位于口腔、口咽部、下咽部或喉部；既往接受一线标准治疗失败或不可耐受治疗的且 PD-L1 阳性(CPS≥1）的患者。
- •经组织学或细胞学确诊的晚期不可切除局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤（包括肝内或肝外胆管癌和胆囊癌）；既往接受一线标准治疗失败或不可耐受治疗的的患者。
- •队列 3：胃 / 胃食管结合部腺癌
- •经组织学和 / 或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌，且 HER2 阴性的患者；既往接受二线标准治疗失败或不可耐受治疗的患者。
- •队列 4：进展期 / 转移性结直肠癌
- •经组织学和 / 或细胞学证实不可切除的结直肠癌，既往接受二线标准治疗失败或不可耐受治疗的患者。
- •既往经标准治疗失败、无标准治疗或不适用标准治疗的复发性或转移性实体瘤（队列 1-4 以外的瘤种）
- •剂量递增阶段：根据 RECIST v1.1 版，至少有一个可评估的肿瘤病灶；队列扩展阶段：根据 RECIST v1.1 版，至少有一个可测量的肿瘤病灶
- •ECOG 体力评分 0-1 分
- •预计生存时间 3 个月以上
- •血液系统（14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）
- •中性粒细胞绝对值（ANC） ≥1.5×109/L
- •血小板（PLT） ≥100×109/L
- •血红蛋白（Hb） ≥90g/L
- •总胆红素（TBIL） ≤1.5×ULN
- •丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤2.5×ULN；
- •肝转移或肝癌患者：≤5.0×ULN
- •天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5×ULN；
- •肝转移或肝癌患者：≤5.0×ULN
- •肌酐清除率（Ccr） ≥50ml/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）
- •尿蛋白 < 2+ 或 24 h 尿蛋白定量< 1.0 g
- •凝血酶原时间（PT） ≤1.5×ULN
- •活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5×ULN
- •国际标准化比值（INR） ≤1.5×ULN
- •12 导联心电图：QTcF 间期 ≤480ms
- •超声心动图：左室射血分数（LVEF） ≥50%
- •促甲状腺激素（TSH） ≤1×ULN（如异常应同时观察 FT3、FT4 水平，如 FT3、FT4 水平正常，可以入组）
- •HNSCC 口咽癌患者 HPV 检测（既往检测或新检测结果均可）
- •HPV 检测 HPV 相关性（p16+）鳞状细胞癌
- •具有生育能力的女性患者必须在首次用药前 3 天内进行血清妊娠检查，且结果为阴性。如具有生育能力的女性患者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该患者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的 6 个月内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论
- •如未绝育的男性患者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该患者必须自筛选开始至末次给药后 6 个月内采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论
- •患者需提供最近日期存档的或新鲜获取的肿瘤组织样本，至多 15 张未染色的 FFPE 病理切片（优选新近获得的肿瘤组织样本）
排除标准
- •除参加研究的肿瘤类型外，患者在入组前 5 年内患有其他恶性肿瘤。不排除患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的患者，例如经过根治的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌
- •同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期
- •首次给药前 3 周内进行了系统性全身化疗；首次给药前 2 周内进行了系统性小分子靶向治疗；首次给药前 4 周内进行了大分子生物药物治疗（包括免疫治疗）和系统性放疗；首次给药前 2 周内进行了姑息性局部治疗；首次给药前 2 周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的 IL-11）；首次给药前 2 周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。对于肝细胞癌：在首次研究药物给药前 3 周内接受过针对肝脏的局部治疗（如射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等）
- •对于前期使用过抗 PD-1、抗 PD-L1 或任何其他免疫治疗药物的患者，符合以下情况：
- •首次接受研究药物给药前 3 周内已使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或任何其他免疫治疗药物。
- •既往出现过免疫治疗导致的 3 级及以上免疫相关不良反应（irAE）（不包括内分泌系统相关 irAE）、导致永久停止治疗的 irAE，2 级免疫相关的心脏毒性或任何级别的神经或眼部 irAE。
- •患者需要使用除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂治疗的不良事件，或者在前期免疫治疗时出现不良事件复发，需要再次系统性使用糖皮质激素
- •筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者判定进入研究会引起出血风险。肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏及心包、气管、主动脉、上腔静脉等）
- •患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗
- •既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎，有间质性肺疾病病史（肺纤维化或＞1 级的放射性肺炎）或当前存在非感染性肺炎；并发肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损，包括但不限于以下情况：a.任何基础肺部疾病（例如，入组前 3 个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病），b.限制性肺疾病
- •存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶（HNSCC 颅内侵犯除外）和具有临床症状的脑膜转移的患者；先前治疗过脑转移的患者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少两周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前 7 天停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移患者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.5 cm，无明显脑转移灶周围水肿)可以入组
- •首次使用研究药物前 6 个月内发生 3 级及以上出血事件；或目前存在≥2 级出血或经研究者判断具有高出血风险的因素（如活动性消化道溃疡或食管静脉曲张）；2) 首次使用研究药物前 6 个月内发生胃肠道穿孔、腹腔瘘或腹腔内脓肿；或目前经研究者判断存在空腔脏器穿孔 / 瘘管形成的高风险因素（如肿瘤浸润空腔脏器壁外层）；3) 经研究者判断肿瘤病灶具有出血倾向者
- •研究首次给药前 4 周内存在有临床症状或无法控制的胸腔积液、心包积液或腹腔积液的患者
- •当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制患者依从研究要求或影响患者提供书面知情同意能力的精神疾病 / 社会状况
- •既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。首次给药前 12 个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的 2 级及以上）或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉瘤），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌缺血）
- •首次给药前 6 个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，肠梗阻，腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史；首次给药前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0 版 3 级及以上的静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病
- •当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg；血糖控制不佳的患者（定义为：1) 两次空腹血糖＞10mmol/L，或 2)糖化血红蛋白水平达到超过 8%），或伴随糖尿病坏疽
- •有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前 1 个月内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、出血性胃溃疡、咯血、鼻腔出血（不包括鼻衄出血及回缩性涕血）
- •既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE 5.0 版 1 级，或入选 / 排除标准中规定的水平，研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的患者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的患者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究
- •首次给药前 2 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内接受过静脉抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）
- •活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）或广泛肠切除病史
- •存在免疫缺陷病史；HIV 抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂
- •已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性 TB 的患者，需进行临床检查排除（如痰结核菌检查、胸片等）；已知的活动性梅毒感染
- •已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史
- •未经治疗的活动性乙型肝炎患者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 1000 拷贝/ml（200 IU/ml）），对于患有乙型肝炎的患者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎患者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）
- •在首次给药前 30 天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的 30 天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前 3 天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术、静脉输液港置入术）
- •在首次给药前的 30 天内接种了减毒活疫苗，或计划在研究期间接种减毒活疫苗
- •已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史
- •已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史
- •既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响患者全程参与研究，或参与研究可能不符合患者的最佳利益
- •不受控制的代谢紊乱；或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和 / 或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×109/L）、恶液质表现（如已知的筛选前 3 个月体重减轻超过 10%）等
结局指标
主要结局
安全性终点：1) DLT/MTD 和 RP2D（剂量递增阶段）; 2) AE 的发生率和严重程度、有临床意义的异常实验室检查结果 有效性终点：根据 RECIST v1.1 及 iRECIST 标准评估的 ORR
时间窗: 安全性重点：14 天一次 有效性重点：6 周一次
次要结局
- 药代动力学 免疫原性 初步疗效(药代动力学 / 免疫原性：根据生物样本采集点进行评价 初步疗效：6 周一次)
研究者
研究点 (1)
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