CTR20231552进行中（未招募）3 期
在伴或不伴抑制物的儿童（＜18 岁）重型（凝血因子活性 <1%）血友病 A 或中重型至重型（凝血因子活性 ≤2%）血友病 B 研究参与者中比较既往 12 个月的历史标准治疗与 MARSTACIMAB 规律性治疗的开放性研究
未提供74 个研究点 分布在 25 个国家目标入组 15 人开始时间: 2023年5月23日
适应症
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 15
- 试验地点
- 74
- 主要终点
- 主要疗效终点是经治出血事件的 ABR。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
本研究的目的是在伴或不伴抑制物的 ≥1 至 <18 岁重型血友病 A 或中重型至重血友病 B（分别定义为 FVIII 活性 <1% 或 FIX 活性 ≤2%）的儿童受试者中评估 Marstacimab 预防治疗的安全性、耐受性和疗效。大约 100 例儿科人群受试者将入组这项开放性 III 期研究，并接受 1 年的 Marstacimab 治疗。 与目前的血友病 A 或血友病 B 治疗方法相比，Marstacimab 治疗预计可展现临床相关优势或对患者治疗有重大贡献，因为它与因子替代药物的作用方式不同，并且其预期疗效不受抑制物存在的影响。每周一次皮下 (Subcutaneous, SC) 注射给药可在不具备可靠血管通路的情况下提供治疗选择，更加便利，并且可能改善依从性。综合而言，预计这些特性会减少出血事件的发生。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 1岁(最小年龄) 至 17岁(最大年龄)（—）
- 性别
- Male
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •研究参与者必须是男性，适龄，在签署成年人 / 未成年人知情同意书时达到最低体重，具体如下：
- •对于入组第一个年龄段的研究参与者，在签署成年人 / 未成年人知情同意书时必须为 ≥ 12 至 < 18 岁，体重至少为 25 kg。
- •对于入组第二个年龄段的研究参与者，在签署成年人 / 未成年人知情同意书时必须为 ≥ 6 至 < 12 岁，体重至少为 19 kg。
- •对于入组第三个年龄段的研究参与者，在签署成年人 / 未成年人知情同意书时必须为 ≥ 1 至 < 6 岁。该年龄组的最低体重将由先前入组年龄组的数据进一步确定。
- •在第 1 天给药前（访视 2），有历史记录的诊断为重型血友病 A 或中重型至重型血友病 B（分别为 FVIII 活性 <1% 或 FIX 活性 ≤2%）的研究参与者。如果无法获得研究参与者历史因子活性或没有记录，在第 1 天给药前（访视 2），当地实验室或本研究的中心实验室可以确认研究参与者血友病的严重程度。
- •在签署成年人 / 未成年人知情同意前 12 个月内，至少有 1 年日记信息和 / 或医疗记录的研究参与者，其中持续记录了外源性 FVIII 或 FIX 替代或旁路药物输注和血友病出血事件。
- •不伴抑制物队列的研究参与者必须符合以下标准：
- •在第 1 天给药前（访视 2），未检测到针对 FVIII 或 FIX 的抑制物（中心实验室测定 ≥ 0.6 BU/mL)
- •如果研究参与者在筛选时经中心实验室检测到新出现的低滴度抑制物 (<5 BU/mL)，但有记录证明经当地实验室检测为没有抑制物，同时正在接受因子替代治疗，而且在筛选期间 FVIII 或 FIX 回收率 ≥ 预期值的 60%，并在首次检测结果呈阳性后 6 周内，经中心实验室复测获得抑制物阴性的结果 (< 0.6 BU/mL)，那么经辉瑞医学监查员讨论并达成一致，可根据具体情况考虑该研究参与者是否符合资格。
- •在签署成年人 / 未成年人知情同意前 5 年内，没有 FVIII 或 FIX 高滴度抑制物（对于检测实验室，≥5 BU/mL 或大于正常值上限 [Upper Limit of Normal, ULN]）的记录。
- •在签署成年人 / 未成年人知情同意前 5 年内，没有对 FVIII 或 FIX 替代疗法耐受的低滴度抑制物 (<5 BU/mL)，并且因子回收率 < 预期值的 60%。
- •对于已接受免疫耐受诱导 (Immune Tolerance Induction, ITI) 的研究参与者，在签署成年人 / 未成年人知情同意前至少 5 年内成功完成 ITI，并且自完成 ITI 以来，没有抑制物复发（永久或暂时）证据，即检测到抑制物，或 FVIII 或 FIX 的因子回收率 <60%。
- •有至少 50 个记录 FVIII/FIX 替代产品（重组、血浆源性或长效 FIX 产品）暴露日的研究参与者。
- •根据当地标准治疗和研究者意见，研究参与者必须接受稳定且有效的常规预防治疗方案（定义为通过静脉内注射凝血因子浓缩制剂以防止出血），并已证明对稳定的预防治疗方案的依从性至少为 80%。
- •a. 根据当地标准治疗和研究者意见，在签署成年人 / 未成年人知情同意前 12 个月内，研究参与者必须接受稳定且有效的预防治疗方案。
- •b. 记录在签署成年人 / 未成年人知情同意前 12 个月内的外源性 FVIII/FIX 替代输注和血友病出血事件。
- •伴抑制物队列的研究参与者必须符合以下标准：
- •有当前高滴度抑制物 (≥5 BU/mL) 的记录，或对 FVIII 或 FIX 替代治疗耐受的当前低滴度抑制物 (<5 BU/mL) 的记录，且在签署成年人 / 未成年人知情同意书前 12 个月内 FVIII 或 FIX 因子回收率 < 预期的 60%。
- •如果研究参与者在接受因子替代治疗期间有抑制物的记录，但在筛选时不符合上一条中描述的抑制物高定量标准（例如，如果研究参与者之前有高滴度抑制物 ≥5 BU/mL 的记录），且其状况无法再次使用 FVIII 或 FIX 替代疗法，则经辉瑞医学监查员的谈论与同意后，可以视具体情况考虑其资格。
- •在签署成年人 / 未成年人知情同意前 12 个月内，接受按需治疗方案且出血次数 ≥12 的血友病 A 研究参与者或接受按需治疗方案且需要 ≥8 次出血事件（自发性或创伤性）且需要接受旁路因子治疗的血友病 B 研究参与者。
- •a. 研究参与者必须在签署成年人 / 未成年人知情同意前 12 个月内接受按需旁路治疗方案。
- •b. 记录在签署成年人 / 未成年人知情同意前 12 个月内的按需旁路输注和血友病出血事件。
- •c. 手术出血事件不适用于此标准。
- •正在接受常规预防治疗（定义为通过静脉内注射旁路因子进行定期有序给药以防止出血）且在签署成年人 / 未成年人知情同意前 12 个月内证明至少 对预防治疗方案的依从性达到至少 80%的研究参与者，可在与辉瑞医学监查员的讨论和同意下，视具体情况考虑是否符合入选资格。
排除标准
- •已知有冠状动脉、血栓性或缺血性疾病，或存在以下先天性或获得性易患血栓疾病的当前证据：
- •抗凝血酶 III 缺乏（筛选检测结果低于 LLN），
- •因子 V 莱顿突变（筛选检测结果为杂合或纯合突变）
- •凝血酶原 20210 突变（筛选检测结果为杂合或纯合突变），
- •蛋白 C 缺乏（筛选检测结果低于 LLN），
- •蛋白 S 缺乏（筛选检测结果低于 LLN），以及
- •抗磷脂综合征（dPT 和 / 或 DRVVT 的筛选检测结果提示狼疮抗凝物阳性）
- •已知计划在计划研究期间接受外科手术。
- •已知存在除血友病 A 或血友病 B 外的止凝血缺陷
- •筛选时肾功能或肝功能异常，定义为存在以下实验室检查结果：
- •a. 丙氨酸氨基转移酶 (Alanine Aminotransferase, ALT) >2 × ULN。
- •b. 胆红素 >1.5 × ULN（如果胆红素分类后直接胆红素 <35%，则孤立性胆红素 >1.5 × ULN 可接受）
- •c. 研究者评估的当前不稳定肝脏或胆道疾病，定义为存在腹水、肝性脑病、凝血功能障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化。注：如果研究参与者在其他方面符合入选标准，有稳定性慢性肝病（包括 Gilbert 综合征、无症状胆结石、慢性稳定性乙型或丙型肝炎，如在筛选时或在开始研究干预前 3 个月内存在 HBsAg 或丙型肝炎抗体检测阳性）也可接受。
- •d. 血清白蛋白低于正常值下限 (Lower Limit of Normal, LLN)。
- •e. 估计 CrCl <30 mL/min/1.73m2 的研究参与者（≥6 至 <18 岁）（由中心实验室通过改良 Schwartz 公式进行；计算见附录 2 表 5）。
- •筛选时根据以下实验室检查确定的血液学指标异常：
- •血小板计数 ＜100,000/uL
- •血红蛋白水平 < 10 g/dL
- •纤维蛋白原水平 < LLN。
- •PT >1.25 × ULN。
- •存在其他急性或慢性医疗状况或精神疾病，包括近期（过去一年内）或目前有自杀念头或行为或者实验室检查异常，可能增加与参加研究或使用研究药物相关的风险或者可能干扰研究结果的判定，且经研究者的判断该研究参与者不适合入选本研究。
- •已知对仓鼠蛋白或研究干预的其他成分有过敏反应或超敏反应的个体。
- •目前使用旁路药物（例如 aPCC、BYCLOT、PCC 或 rFVIIa）、非凝血因子替代疗法（例如艾美赛珠单抗）进行常规预防治疗，或既往使用任何基因治疗产品来治疗血友病。
- •使用旁路药物预防治疗方案治疗的伴抑制物的研究参与者将视具体情况考虑，必须经过研究者和辉瑞医学监查员讨论并达成一致。
- •既往接受过基于非因子的血友病治疗（如 Fitusiran、Concizumab、艾美赛珠单抗）的研究参与者将视具体情况考虑，但必须经过研究者和辉瑞医学监查员讨论并达成一致。
- •接受免疫调节类药物（例如，静注人免疫球蛋白 [intravenous immunoglobulin, IVIG]、常规全身性皮质类固醇、利妥昔单抗）的常规联合治疗。
- •在研究干预首次给药前 120 小时内及整个研究期间，使用全身性抗纤溶药物（如氨甲环酸等）、可能增加出血风险的药物（如阿司匹林等）和某些非甾体类抗炎药 [Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAID]（如布洛芬、其他环氧化酶 [Cyclooxygenase, COX] 非特异性 NSAID 等）。
- •在开始研究干预治疗后的任何时候，正在进行或计划使用 ITI 或 FVIII 或 FIX 替代预防治疗。
- •在进入研究前 30 天（或按照当地要求确定）或 5 个半衰期内或在参加研究期间参与其他涉及研究药物或研究用疫苗的研究。
- •参加其他 Marstacimab 临床研究期间曾暴露于 Marstacimab。
- •如果 HIV 为阳性，CD4 细胞计数 ≤200/uL。
- •中心阅片人判定的筛选期 12 导联 ECG 显示临床相关异常，经研究者判断可能影响研究参与者安全或研究结果解读。
- •直接参与本研究实施的研究中心工作人员及其家属、以其他形式受研究者监管的研究中心工作人员以及直接参与本研究实施的申办方和申办方授权代表及其家属。
结局指标
主要结局
主要疗效终点是经治出血事件的 ABR。
时间窗: 试验过程中
1） AE 和 SAE 2） 血栓事件的发生率和严重程度 3） 血栓性微血管病变的发生率和严重程度 4） 弥散性血管内凝血 / 消耗性凝血障碍
时间窗: 试验过程中
1） 免疫原性（针对 Marstacimab 的 ADA 发生率和具有临床意义的持续性 Nab 的发生率） 2） 注射部位反应的发生率和严重程度 3） 严重超敏反应和速发过敏反应的发生率
时间窗: 试验过程中
次要结局
- -关节出血发生率（接受治疗） -自发性出血发生率（接受治疗） -靶关节出血发生率（接受治疗） -总出血事件的发生率（接受治疗和未接受治疗） -靶关节数量 -对于 ≥4 岁的研究参与者，通过 HJHS 评估较基线的变化(试验过程中)
- HRQoL -Haem-A-QoL（≥17 岁）/Haemo-QoL（年龄依赖性版本为≥12 至<17 岁和 8 至 <12 岁) -pedHAL（儿童 / 青少年版本为 8 至≤17 岁，父母代理人版本为 4 至<8 岁)(试验过程中)
- HRQoL： ≥4 岁研究参与者的 PGIC-H ≥4 岁研究参与者的健康效用指标（EQ-5D-Y）(试验过程中)
研究者
曲圣坤
---/辉瑞投资有限公司
研究点 (74)
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