CTR20222996进行中（未招募）1/2 期
一项评价 HLX208 片（BRAF V600E 抑制剂）联合斯鲁利单抗注射液（HLX10，抗 PD-1 抗体）治疗 BRAF V600E 突变晚期非小细胞肺癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 Ib/Ⅱ期临床试验
未提供16 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 55 人开始时间: 2022年11月17日
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 55
- 试验地点
- 16
- 主要终点
- 1b 期:HLX208 片联合斯鲁利单抗的 MTD 和 RP2D；
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的： Ib 期 ：评价 HLX208 片联合斯鲁利单抗治疗 BRAF V600E 突变的晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性，并探索最大耐受剂量（MTD），确定Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。 Ⅱ期：BRAF V600E 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中初步评价 HLX208 片联合斯鲁利单抗的抗肿瘤疗效。 次要目的： Ib 期： 评价 HLX208 片联合斯鲁利单抗的药代动力学（PK）特征。 初步评价 HLX208 片联合斯鲁利单抗的抗肿瘤疗效。 Ⅱ期： 评价 HLX208 片联合斯鲁利单抗的安全性和耐受性。 评价 HLX208 片联合斯鲁利单抗的 PK 特征。 探索性目的： II 期评估潜在的预测生物标志物
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- Ib期 ：评价HLX208片联合斯鲁利单抗治疗BRAF V600E突变的晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性，并探索最大耐受剂量（MTD），确定Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。 Ⅱ期：BRAF V600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中初步评价HLX208片联合斯鲁利单抗的抗肿瘤疗效。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 80岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄≥18 周岁，且要求 Ib 期不超过 75 周岁，II 期不超过 80 周岁，性别不限；
- •受试者须在验前对本研究知情同意， 自愿入组并签署书面的受试者须在验前对本研究知情同意， 自愿入组并签署书面的愿意遵守方案规定的所有研究程序和则 ；
- •Ib 期经组织学或细胞确诊的不可切除转移性恶实体肿瘤受试者； II 期经组织学或细胞确诊的转移性非小肺癌受试者；
- •研究中心或实验室检测明确存在 BRAF V600E 突变 ；（1、受试者在研究中心[包括研究者认可的第三方检测实验室 ]使用 PCR 或 NGS 方法检测为相应突变的受试者可入组； 2、II 期所有入组受试者所有入组受试者必须进行中心实验室检测或者复测； ）
- •研究中心或实验室检测 PD-L1 阳性 （TPS 或者 TC≥1%）；（1、受试者在研究中心[包括研究者认可的第三方检测实验室包括研究者认可的第三方检测实验室]为 TPS 或者 TC≥ 1%受试者可入组； 2、II 期所有入组受试者必须进行中心实验室检测或者复测；）
- •Ib 期：既往经标准治疗失败（若为 NSCLC 受试者定义为标准治疗含铂化疗双药和免疫检查点抑制剂[ICI]失败）、或不耐受标准治疗或尚无标准治疗方案、或现阶段不适合标准治疗；Ⅱ期：既往至少经一线标准治疗失败、或不耐受一线标准治疗；
- •既往系统性抗肿瘤治疗（如化疗、放疗、靶向药物或有抗肿瘤适应症的中药等）结束距本研究首次用药须≥2 周，免疫治疗须≥4 周，姑息放疗在首剂研究药物之前须≥1 周，且治疗引起的 AE 恢复至 CTCAE v5.0 ≤1 级（除外脱发）；
- •ECOG 体力评分 0-1 分；
- •预计生存时间 3 个月以上；
- •受试者同意提供足够的既往储存的肿瘤组织标本或同意进行活检采集肿瘤组织和血样以进行 BRAF V600E 突变（必须有）、PD-L1 表达（必须有）、CRAF、PTEN、RAS、MEK、NF1、PIK3CA、MSI、TMB、BRAF V600E 突变丰度（尽可能提供）检测；
- •注：建议提供首次研究用药前 2 年内，采集于非放疗部位，经福尔马林固定的肿瘤组织样本。石蜡包埋的肿瘤标本（首选），或福尔马林固定石蜡包埋（formalin fixed paraffn embed-ded, FFPE）肿瘤标本或未染色新切的连续组织切片（载玻片）。还必须提供上述标本的相关病理报告。新鲜采集标本、切除术、空心针芯活检、切除、切开、冲压或钳夹活检均在可接受范围内（首选新获得的组织）。不接受针吸样本（即缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和 / 或细胞涂片的样本）、刷涂样本、来自胸腔或腹腔积液的细胞沉淀样本。组织样本和血液样本要求详见实验室操作手册。
- •对于实体瘤，根据 RECIST 1.1，经研究中心评估至少有一个可测量的肿瘤病灶（脑转移病灶不作为唯一可测量病灶）；
- •注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病变是唯一一个可选靶病灶，研究者需提供显示该病灶明显进展的前后影像学数据。
- •研究用药首次用药前 7 天内实验室检查证实有充分的器官功能（在首次用药前 14 天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子）：
- •嗜中性粒细胞（ANC）1.5×109/L~9.5×109/L；血小板（PLT)≥80×109/L;血红蛋白（Hb)≥90g/L
- •总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，肝转移受试者≤5×ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN，肝转移受试者≤5×ULN
- •肌酐（Cr）≤1.5×ULN，如>1.5×ULN，肌酐清除率需≥50ml/分钟（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）
- •活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN
- •能够吞服并保留口服药物且不得存在任何可改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常；
- •有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和至 HLX208 片末次给药至少 90 天内，斯鲁利单抗末次给药后至少 6 个月内（以晚发生者为准）使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性受试者在入选前 7 天内的妊娠试验必须为阴性。
排除标准
- •II 期：既往接受过 BRAF 抑制剂或 MEK 抑制剂治疗；
- •II 期：既往接受过任何 T 细胞共刺激或免疫检查点治疗，如： CTLA-4、PD-1、PD-L1/2 或其他靶向 T 细胞的药物；
- •已知存在 EGFR 突变或 ALK 重排 (EGFR 突变受试者既往接受过 EGFR 抑制剂治疗后疾病进展的除外)；
- •研究药物首次用药前 28 天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要 3 周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术；
- •首次使用研究药物前 1 周接受过 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂治疗；
- •通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水；
- •有症状的脑转移（除非受试者接受治疗> 3 个月，首次用药前 4 周内影像结果无进展证据，无需类固醇激素治疗，且肿瘤相关的临床症状是稳定的）或脑膜转移；
- •患有活动性肺结核病。既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者；
- •研究药物首次用药前 14 天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的严重感染；
- •首次用药前两年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌除外；
- •乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（+）或乙肝核心抗体（HBcAb）（+），同时乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）≥2500 拷贝/mL 或 500 IU/mL，允许除干扰素以外的预防性抗病毒治疗；
- •HCV-RNA 阳性（HCV 抗体阳性者，需检测 HCV-RNA，若 HCV-RNA 也阳性不可入组）；存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg 或 HBcAb 检查呈阳性，且 HCV 抗体检查呈阳性）；
- •有严重的心脑血管疾病史：
- •研究药物首次用药前 6 个月内发生过脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作等）、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括 QTc 间期男性≥ 450 ms、女性≥ 470 ms）（QTc 间期以 Fridericia 公式计算）；
- •美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级>II 级或左室射血分数（LVEF）＜50％；
- •未控制的高血压（积极治疗后，收缩压>150mmHg 和或舒张压>100mmHg）
- •研究药物首次用药前 14 天内或研究期间，需要使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，或剂量≤ 10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代；
- •存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的受试者参与研究；允许接受胰岛素治疗的经控制的 1 型糖尿病受试者参与研究；
- •已知有酒精或药物依赖；精神障碍者或依从性差者；
- •首次给药前 28 天内使用过活疫苗；
- •研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究；
结局指标
主要结局
1b 期:HLX208 片联合斯鲁利单抗的 MTD 和 RP2D；
时间窗: 首次给药至 1b 期 DLT 观察期结束
1b 期：在 DLT 评估期内，各剂量组发生 DLT 的人数及百分比。
时间窗: 首次给药至给药后 3 周
II 期：客观缓解率（ORR）（由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估）。
时间窗: 首次给药至试验结束
次要结局
- Ib 期：HLX208 的 PK 参数(首次给药至研究治疗终止)
- 1b 期： 客观缓解率（ORR）；无进展生存期（PFS）；疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DOR）（均由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估）；至应答时间（TTR）；总生存期（OS）(首次给药至试验结束)
- 1b 期：12 个月生存率；6 个月生存率；12 个月无进展生存率；6 个月无进展生存率(首次给药至给药后 6 个月和 12 个月)
- II 期：客观缓解率（ORR）（由 IRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估）(首次给药至试验结束)
- II 期：无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR)、至应答时间（TTR）（均由研究者、IRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估）(首次给药至试验结束)
- II 期：12 个月生存率、6 个月生存率、12 个月无进展生存率、6 个月无进展生存率(首次给药至给药后 6 个月和 12 个月)
- II 期：总生存期（OS）(首次给药至试验结束)
- II 期：研究期间评估的 HLX208 片的安全性和耐受性(首次给药至试验结束)
- II 期：严重不良事件（SAE）的发生率(签署知情同意书至试验结束)
- II 期：HLX208 的 PK 参数(首次给药至研究治疗终止)
研究者
刘伟贞
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司
研究点 (16)
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