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Clinical Trials/CTR20230346
CTR20230346RecruitingPhase 1

评价 BR1733 单药治疗晚期恶性肿瘤的安全性、耐受性、药代 / 药效动力学及有效性的多中心、开放 I/IIa 期临床研究

上海青煜医药科技有限公司13 sites in 1 country182 target enrollmentStarted: February 15, 2023
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Conditions
Drugs

Trial Snapshot

Phase
Phase 1
Status
Recruiting
Sponsor
Enrollment
182
Locations
13
Primary Endpoint
剂量限制性毒性发生率
Study OverviewStudy DesignEligibility CriteriaOutcomesInvestigatorsSitesRecords & IdentifiersSimilar Trials

Study Overview

Brief Summary

主要目的 第一阶段（剂量递增阶段） 1、评价 BR1733 单药治疗晚期恶性肿瘤的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD，Maximum tolerated dose）和 / 或推荐的 II 期临床试验的剂量（RP2D，Recommended Phase II Dose）； 第二阶段（剂量扩展阶段） 2、评价 BR1733 单药治疗晚期恶性肿瘤的有效性（实体瘤按照实体瘤评价标准 RECIST V1.1 进行评估，见附录 1；非霍奇金淋巴瘤按照 2014 版 Lugano 评价标准进行评估，见附录 2）。 次要目的 1、评价 BR1733 的药代动力学（PK, pharmacokinetic）特征； 2、评价 BR1733 的药效动力学（PD, pharmacodynamic）特征。 探索性目的 3、探索 EZH2/EED 突变状态和 / 或表达情况与 BR1733 抗肿瘤有效性之间的关系； 4、探索 BR1733 暴露量与有效性、安全性及 PD 指标的关系。

Study Design

Study Type
Interventional
Allocation
非随机化
Intervention Model
单臂试验
Primary Purpose
单臂试验
Masking
开放

Eligibility Criteria

Ages
18岁 to 无上限 (—)
Sex
All
Accepts Healthy Volunteers
No

Inclusion Criteria

  • •自愿受试，并签署知情同意书；
  • •剂量递增阶段:纳入组织学或细胞学确诊的，标准治疗后疾病进展或无法耐受标准治疗或无标准治疗的晚期恶性实体瘤受试者；或者为组织学或细胞学确诊的复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤受试者；
  • •复发的定义：获得缓解后，NHL 又符合疾病进展条件。对于 B-NHL 受试者，应经过至少两线治疗方案（其中一线含有 CD20 单抗），或对两线治疗方案不适合或毒副作用不可耐受；对于 T-NHL 受试者，应经过至少一线治疗方案，或对一线治疗方案毒副作用不可耐受。
  • •难治的定义：经过至少两线方案、且总疗程数不少于 4 周期剂量标准的全身药物治疗，且未达到部分缓解。
  • •剂量扩展阶段分为 5 个队列：
  • •Arm1：既往至少接受过 2 线系统治疗的复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤（FL）（包括 EZH2 突变型和 EZH2 野生型）；
  • •备注：该队列人群必须提供 1 年内符合要求的肿瘤组织样本（包括新鲜肿瘤组织或冷冻组织或石蜡切片）和 2ml 外周血进行 EZH2/EED 基因和 / 或表达检测，明确 EZH2 突变状态后方可进入，如受试者既往有证明性检测结果文件则无需重复检测。
  • •Arm2：既往至少接受过 1 线系统治疗的复发 / 难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）；
  • •Arm3：既往至少接受过 2 线系统治疗 GCB 亚型的复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）；
  • •备注：以上 Arm1、Arm2 和 Arm3 的复发 / 难治性标准同入选标准 3 的定义。
  • •Arm4：SWI/SNF 复合物功能缺失（包括 INI1、BRG1 和 ARID1A 缺失）的肿瘤，如复发转移性横纹肌样肿瘤、上皮样肉瘤、卵巢小细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵巢子宫内膜样癌、子宫内膜样癌、胸腔肉瘤等 ；
  • •备注：该队列人群必须提供 1 年内符合要求的肿瘤组织样本（包括新鲜肿瘤组织或冷冻组织或石蜡切片）和 2ml 外周血进行 INI1、BRG1、ARID1A 和 EZH2/EED 等基因和 / 或 EZH2/EED 表达情况检测，SWI/SNF 复合物功能缺失的受试者方可进入，如受试者既往有证明性检测结果文件则无需重复检测。
  • •Arm5：标准治疗后疾病进展或无法耐受标准治疗或无标准治疗的晚期恶性实体瘤，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、肝癌、肾癌、鼻咽癌。
  • •备注：剂量扩展阶段，如 Arm5 纳入去势抵抗性前列腺癌，必须满足：
  • •a) 筛选时睾酮处于去势水平（≤50ng/dL 或 1.73nmol/L）；
  • •b) 疾病发生进展，疾病进展的定义为受试者在接受去势治疗的同时，发生了下列至少一项：
  • •b1) PSA 进展：定义为至少 2 次 PSA 水平升高，每次间隔时间≥1 周，且筛选时的 PSA 水平≥1ng/mL；
  • •b2) RECIST V1.1 中定义的疾病进展；
  • •b3) PCWG3 标准定义的骨骼疾病进展（见附录 4）。
  • •c) 既往接受过接受醋酸阿比特龙 / 泼尼松和 / 或恩杂鲁胺（包括其类似药物）治疗失败或者接受含多西他赛的化疗失败。
  • •根据实体瘤 RECIST V1.1 或者是 2014 版淋巴瘤 Lugano 评价标准，至少有一个可测量的肿瘤靶病灶（去势抵抗性前列腺癌除外）；
  • •ECOG≤2（见附录 5）；
  • •基线期时具有足够的器官功能储备，符合下列标准（在筛选期 7 天内未进行输血、未使用 G-CSF 纠正）：
  • •中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.0×109/L；
  • •实体瘤：血小板（PLT）≥75×109/L；非霍奇金淋巴瘤：血小板（PLT）≥50×109/L）；
  • •实体瘤：血红蛋白（Hb）≥90 g/L；非霍奇金淋巴瘤：血红蛋白（Hb）≥70g/L）；
  • •血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；
  • •如果受试者无肝转移，ALT、AST≤2.5×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN；
  • •血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN；
  • •男性受试者必须同意从试验开始至末次给予试验药物结束后 6 个月内采取充分的避孕措施（例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器等；
  • •有生育能力的女性受试者在入组前 7 天内的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从试验开始至末次给予试验药物结束后 6 个月内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为绝经至少 2 年或筛选前至少 1 年行结扎手术、全子宫切除术或者双侧卵巢切除术者。

Exclusion Criteria

  • •有症状的中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎受试者；
  • •5 年内有其他原发性恶性肿瘤病史的受试者（已经治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤除外），如果 5 年或 5 年以上没有疾病证据且不需要接受治疗的其他原发肿瘤受试者可以参加研究；
  • •存在任何重度和 / 或未能控制疾病的患者，例如：肝脏疾病如肝硬化、失代偿性肝病；肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析等；
  • •已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或 HIV 病毒检测阳性；或活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg 阳性或 HBc-Ab 阳性且 HBV-DNA 检测值超过正常值上限；丙肝参考：HCV 抗体阳性，且 HCV-RNA 检测值超过正常值上限；对于经抗病毒治疗后，降低至正常值范围以内，可以纳入）；活动性肺结核等；
  • •接受过异体器官移植（角膜移植除外）者或者异体造血干细胞移植者；
  • •具有可能影响试验药物的吸收、分布、代谢、排泄等因素的患者，如吞咽困难、慢性腹泻、克罗恩病、活动性胃溃疡、需要长期进行静脉营养治疗、溃疡性结肠炎或肠梗阻等；
  • •心脏功能受损或有临床意义的心脑血管疾病受试者，包括下列任何一种：
  • •1）Fridericia 法校正基线 QT 间期（QTcF）>480ms 或有先天性 QT 间期延长综合征；
  • •2）超声心动图评价结果显示左心室射血分数<50%；
  • •3）其他有临床意义的心脏疾病，例如纽约心脏病协会（NYHA）分级>2 级的充血性心力衰竭、需要心脏移植等（见附录 6）；
  • •4）首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、或其他 3 级及以上心脑血管事件；
  • •5）首次给药前 6 个月内发生过动 / 静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。
  • •已知对试验药物或类似化合物过敏的受试者；
  • •已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；或有精神障碍者；
  • •既往使用过其他 EED 抑制剂者（例如 MAK683、FTX-6058 等）；
  • •首次研究用药前 4 周内或在治疗药物的 5 个半衰期内（以时间短者为准），接受过下列抗肿瘤治疗：化疗、放疗（除外控制局部疼痛的姑息性放疗且放疗区域不包括拟定的靶病灶）、免疫治疗、内分泌治疗、生物治疗等；或者首次研究用药前 12 周内接受过自体造血干细胞移植或 CAR-T 治疗；
  • •首次研究用药前接受其他抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤1 级（NCI CTCAE V5.0，中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、贫血、脱发或 2 级的外周神经病变等研究者认为对受试者无安全风险的其它毒性除外）；
  • •首次研究用药前 2 周内或在治疗药物的 5 个半衰期内（以时间短者为准），接受中等或强效 CYP3A 诱导剂或抑制剂的受试者（见附录 7）；
  • •首次研究用药前 4 周内进行过大型手术；
  • •首次研究用药前 4 周内使用过其他药物临床试验的研究药物；
  • •首次研究用药前无法控制的活动性感染；
  • •研究者认为不适合参加本试验的其他情况。

Outcomes

Primary Outcomes

剂量限制性毒性发生率

Time Frame: 给药后 0-28 天

客观缓解率（ORR）

Time Frame: 筛选期、每用药 2 周期

剂量限制性毒性发生率

Time Frame: 给药后 0-28 天

客观缓解率（ORR）

Time Frame: 筛选期、每用药 2 周期

Secondary Outcomes

  • 不良事件 / 反应，≥3 级不良事件 / 反应（根据 NCI CTCAE V5.0 标准判断），死亡及严重不良事件 / 反应，导致用药暂停、减量、中止治疗的不良事件 / 反应的发生情况(签署知情同意书至末次给药后 30 天)
  • AUC0-t，Cmax，tmax，t1/2，CL/F，Vz/F，AUC0-t,ss，Cmax,ss，Cmin,ss，tmax,ss，波动系数，蓄积比(给药前（0h）至给药后（24h))
  • 组蛋白 H3K27me3 治疗后表达的变化百分率(给药前、用药第 15 天、用药第 28 天、用药第 57 天、用药第 85 天)
  • 疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）等(筛选期至试验结束整个试验过程)
  • 不良事件 / 反应，≥3 级不良事件 / 反应（根据 NCI CTCAE V5.0 标准判断），死亡及严重不良事件 / 反应，导致用药暂停、减量、中止治疗的不良事件 / 反应的发生情况(签署知情同意书至末次给药后 30 天)
  • AUC0-t，Cmax，tmax，t1/2，CL/F，Vz/F，AUC0-t,ss，Cmax,ss，Cmin,ss，tmax,ss，波动系数，蓄积比(给药前（0h）至给药后（24h))
  • 组蛋白 H3K27me3 治疗后表达的变化百分率(给药前、用药第 15 天、用药第 28 天、用药第 57 天、用药第 85 天)
  • 疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）等(筛选期至试验结束整个试验过程)

Investigators

Sponsor
上海青煜医药科技有限公司
Responsible Party
Sponsor

Study Sites (13)

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