ChiCTR2400084552尚未招募早期 1 期
一项评价输注 anti-CD19-CAR-T 细胞注射液（anti-CD19-CAR-T 细胞）在复发 / 难治自身免疫性疾病患者中的安全性和有效性的探索性临床研究
上海首歌生物科技有限公司1 个研究点 分布在 1 个国家开始时间: 2024年5月7日最近更新:
试验速览
- 阶段
- 早期 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 剂量限制毒性 (DLT)发生率
研究概览
简要总结
主要目的： 评估 anti-CD19-CAR-T 细胞治疗复发 / 难治自身免疫性疾病患者的安全性，耐受性和可行性。
次要目的： 1.评估 anti-CD19-CAR-T 细胞输注后体内 PK 特征； 2.评估 anti-CD19-CAR-T 细胞输注后体内 B 细胞恢复特征； 3.评估 anti-CD19-CAR-T 细胞抗自身免疫性疾病疗效； 4.评估 anti-CD19-CAR-T 细胞的免疫原性； 5.确定输注 anti-CD19-CAR-T 细胞患者的细胞因子特征。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 65（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.自愿参加临床研究，本人或法定监护人完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF），愿意遵循并能完成所有试验程序；
- •2.年龄为 18-65 岁；
- •3.ECOG 评分≤2 分；
- •4.预计生存期至少 12 周；
- •5.具备良好的静脉通路（进行单采），且无其他血细胞分离禁忌症；
- •6.患者在筛选时，实验室检查需符合下列要求且筛选血液学评估前 7 天内未接受过细胞生长因子（长效集落刺激因子（G-CSF/PEG-CSF）需要间隔 2 周）：
- •中性粒细胞绝对值≥1.0×10^9/L；
- •血红蛋白≥60 g/L（在 14 天内无红细胞输注的情况下）；
- •血小板≥50×10^9/L；
- •绝对淋巴细胞(ALC) ≥ 0.5×10^9/L；
- •血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；
- •天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN；
- •肌酐<1.5×ULN 且内生肌酐清除率≥60 mL/分钟。
- •7.心脏射血分数≥45%，超声心动图（ECHO）确定无心包积液（少量或生理性的除外），心电图检查结果无临床意义；
- •8.非吸氧条件下基线氧饱和度>92%；
- •9.育龄期女性必须有血清或尿液妊娠试验阴性报告（接受过手术绝育的女性或绝经后至少 2 年的女性不被视为有生育能力的女性）。
- •复发难治性系统性红斑狼疮
- •符合 2019 年欧洲抗风湿病联盟 / 美国风湿病学会(EULAR/ACR) SLE 的分类标准；
- •处于疾病中重度活动期，SELENA-SLEDAI 评分>6；
- •至少有一个英岛狼疮评定组指数（BILAG-2004）A 类(严重表现)或两个 B 类 (中度表现)器官评分，或两者兼有；
- •复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d 以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于 6 个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等。
- •符合原发性干燥综合征的 2002 年 AECG 标准或 2016 年 ACR/ EULAR 分类标准；
- •复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d 以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于 6 个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等。
- •复发难治性 / 进展性弥漫型硬皮病
- •符合 2013 年 ACR 的硬皮病的分类标准，符合弥漫型表现；
- •合并间质性肺炎：通过胸部 HRCT 提示磨玻璃样渗出的间质性改变且肺功能检测中 FVC 或 DLCO<70%的预测值；
- •复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d 以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于 6 个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等；
- •a.皮肤进展的定义：mRSS 增加>10%；
- •b.肺部疾病进展的定义：FVC 降低 10%，或 FVC 降低 5%伴 DLCO 降低 15% (OMERACT 进展)。
- •复发难治性 / 进展性炎性肌病
- •符合 2017 年 EULAR/ACR 的炎症性肌病的分类标准（包括 DM、PM、ASS 和 NM）；
- •有肌肉累及者，MMT-8 评分低于 142 且以下五项核心测量中至少有两项异常发现（PhGA、PtGA 或肌外疾病活动度评分≥2 分；HAQ 总分≥0.25；肌肉酶水平是正常范围上限的 1.5 倍）；
- •复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d 以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于 6 个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等；
- •进展性的定义：短时间内出现快速进展性间质性肺炎。
- •复发难治性 ANCA 相关性血管炎
- •符合 2022ACR/EULAR 关于 ANCA 血管炎的诊断标准，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎；
- •ANCA 相关抗体阳性（MPO-ANCA 或 PR3-ANCA 阳性）；
- •伯明翰血管炎活动度评分(BVAS）≥15 分（总分 63 分），提示血管炎病情活动；
- •BVAS 评估中必须至少有一个主要项目，至少 3 个次要项目，或至少两个肾项目血尿和蛋白尿；
- •复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d 以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于 6 个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等。
- •复发难治性 / 灾难性抗磷脂综合征
- •符合 2006 年悉尼修订的原发性抗磷脂综合征的诊断标准；
- •中高滴度的磷脂抗体阳性（LA、B2GP1 或 acL 的 IgG/IgM，12 周内检测大于两次阳性）；
- •复发难治性定义：使用华法林抗凝或替代维生素 K 拮抗剂的标准治疗(即维持治疗要求的 INR）或使用标准治疗剂量低分子肝素(LMWH)，以及使用过激素和环磷酰胺治疗再次血栓形成；
- •灾难性抗磷脂综合征需要满足以下四个标准：
- •1）累及三个或三个以上的器官、系统和 / 或组织；
- •3）组织学证实至少一个器官或组织的小血管阻塞；
排除标准
- •1.有活动性中枢神经系统疾病，如癫痫、脑血管缺血 / 出血、痴呆、小脑疾病，或任何有中枢神经系统受累的自身免疫性疾病；
- •2.存在或怀疑存在真菌、细菌、病毒或其他感染，且未得到控制或需要静脉注射抗菌素进行治疗；允许存在简单的尿路感染和无并发症的细菌性咽喉炎等；
- •3.患有乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原且乙肝 DNA>1000 拷贝/ml）或丙型肝炎（丙肝抗体检测阳性）；梅毒感染（抗体阳性）；人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
- •CD19 靶向治疗；
- •入组前 4 周内注射活疫苗；
- •入组前 4 周内使用的免疫抑制性抗体（如抗 CD20、抗肿瘤坏死因子、抗白细胞介素 6 或抗白细胞介素 6 受体）；
- •单采前 5 个半衰期内使用免疫刺激或免疫增强剂治疗（如他克莫司、环孢素、干扰素-α、干扰素-β、IL-2）；
- •入组前 2 周内曾使用过全身性细胞毒性药物，包括每日或每周的低剂量维持性化疗，（环磷酰胺、伊磷酰胺、苯达莫司汀、氯氨蝶呤或美法仑、长春新碱等）；
- •单采前 14 天内的长效生长因子（如聚乙二醇非格司亭）或单采前 5 天内的短效生长因子或用于细胞动员的药物（如粒细胞集落刺激因子 / 非格司亭、普乐沙福)；
- •入组前 4 天内必须避免使用药理学剂量的皮质类固醇治疗（>10 毫克 / 天的泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇）和其他免疫抑制性药物。
- •5.入组前 12 个月内有心肌梗塞、心脏血管成形术或支架植入术、不稳定心绞痛或其他临床意义的心脏疾病史；
- •6.伴有骨髓衰竭的遗传综合征病史，如范可尼贫血、科斯特曼综合征、斯瓦赫曼-钻石综合征等；
- •7.入组前 6 个月内有症状性深静脉血栓或肺栓塞需要全身抗凝史。受试者需要服用预防性抗凝药物；
- •8.既往或现在同时患有其它恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌、乳腺 / 宫颈原位癌和其它在过去五年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤除外）；
- •9.筛选前 30 天内使用其他研究性医药产品。
- •10.怀孕或哺乳期的育龄妇女（因为化疗对胎儿或婴儿有潜在的危险影响）；
- •11.从签署知情同意书开始至完成末次研究药物给药后 6 个月内，不愿意实行节育的男女受试者；
- •12.任何可能干扰评估研究安全性或疗效的医疗活动；
- •13.根据研究者的判断，受试者不太可能完成所有方案要求的研究访视或程序，包括随访或遵守参与研究的要求；
- •14.既往使用过任何 CAR-T 细胞产品或其他基因修饰的 T 细胞疗法者。
- •复发难治性系统性红斑狼疮
- •血栓性血小板减少性紫癜(TTP)/微血栓性血管病(TMA)。
- •合并再生障碍性贫血(AA)、骨髓增生异常综合征(MDS)或其他骨髓增生性疾病(MPD)；
- •药物引起的血小板减少；
- •血栓性血小板减少性紫癜(TTP)/微血栓性血管病(TMA)。
- •复发难治性 / 进展性弥漫型硬皮病
- •存在中度至重度肺动脉高压(超声心动图平均肺动脉压>40 mmHg)；
- •FVC <45%预测值；
- •DLCO <40%预测值；
- •HRCT 上的显著异常不是由 SSc 引起的；
- •持续原因不明的血尿(高倍镜下 5 个红细胞)或肌酐清除率<40ml/min；
- •既往有自体干细胞移植的患者；
- •复发难治性 / 进展性炎性肌病
- •肿瘤相关肌炎（确诊肿瘤后 2 年内发生的肌炎）。
- •复发难治性 ANCA 相关性血管炎
- •估计肾小球滤过率(eGFR)<15 mL/min/1.73 m2；
- •如果患者有肺泡出血，需要进行有创肺通气，预计持续时间超过筛查时间；
- •筛查期需要透析或血浆交换；
- •复发难治性 / 灾难性抗磷脂综合征
- •其他 CTD 合并的 APS；
研究组 & 干预措施
治疗组
结局指标
主要结局
剂量限制毒性 (DLT)发生率
不良事件的类型、频率和严重程度以及实验室检查异常
可成功制造所需剂量 anti-CD19-CAR-T 细胞的受试者百分比
次要结局
- CRS 和神经毒性的发生率和分级
- 血液样本中 anti-CD19-CAR-T 细胞的水平和持久性
- 疾病缓解率
- 抗 CD19 抗体的发生率
- 血清中细胞因子水平，包括 IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α浓度
研究者
研究点 (1)
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