BC3402 注射液联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者的安全性、药代动力学、药效动力学和初步疗效的 Ib 期临床研究

无锡智康弘义生物科技有限公司6 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2023年5月10日

适应症

试验速览

阶段: 1 期
状态: 终止
发起方
试验地点: 6
主要终点: 剂量递增阶段:剂量限制毒性（DLT）事件及 DLT 事件的发生率；

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

第 1 部分--BC3402 + AZA 的剂量递增期主要目的：评估 BC3402 联合 AZA 治疗 MDS 或 CMML 的安全性和耐受性；探索 BC3402 联合 AZA 的最大耐受剂量（MTD）和 / 或确定推荐的 II 期剂量（RP2D）。第 2 部分--剂量扩展阶段期主要目的：进一步评估 RP2D 剂量下的 BC3402 联合 AZA 在初治的 MDS 或 CMML 患者中的安全性和耐受性。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁至无上限（—）
性别: All

入选标准

•必须在任何筛选程序之前签署书面知情同意书；
•签署知情同意书（ICF）时年龄≥18 岁的男性或女性患者；
•基于 2016 年 WHO 分类标准，经当地研究者评估，形态学确诊为骨髓增生异常综合征（MDS）且筛选时根据骨髓活检 / 穿刺，骨髓原始细胞＜20％，并根据修订的国际预后评分系统（IPSS-R），属于以下预后危险度类别为：极高危（> 6 分）、高危（> 4.5 分- ≤ 6 分）、中危（> 3 分- ≤ 4.5 分）或基于 WHO 2016 年分类标准经研究者评估形态学确诊为慢性粒单核细胞白血病（CMML），且 WBC < 13 × 109/L（允许在入组前接受羟基脲或白细胞去除术治疗以降低 WBC 计数），同时:复发或难治性 MDS 或 CMML 需符合（仅针对剂量递增阶段）：1）复发性 MDS/CMML：根据国际工作组 2006 年修订（IWG 2006）疗效评估标准获得完全缓解、部分缓解或血液学改善后至少出现下列 1 项：①骨髓原始细胞回升到治疗前水平，②中性粒细胞（ANC）或血小板（PLT）较最佳疗效下降≥50%，③血红蛋白（HGB）下降超过 1.5g/dL 或依赖输血；2）难治性 MDS/CMML：充分治疗后（去甲基化药物：阿扎胞苷治疗至少 6 个周期，地西他滨治疗至少 4 个周期），根据 IWG 2006 疗效评估标准符合“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”；2）去甲基化药物或者其它药物治疗后进展或患者无法耐受毒性（例如治疗期间发生导致永久停药的药物相关性 3 级及 3 级以上毒性）；研究判断无其他适当治疗的患者。初治的 MDS 或 CMML（剂量递增和剂量扩展阶段）；
•根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南，研究者认为有阿扎胞苷治疗适应症。
•根据当地标准医疗实践和机构治疗决策指南（包括年龄、合并症和体能状态等个体临床因素评估），研究者认为在筛选时不适合接受强化化疗且不适合进行造血干细胞移植（HSCT）。
•患者具有美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态 0-2；
•充分的肾功能：血清肌酐 ≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）或依据 Cockcroft-Gault 公式估算的内生肌酐清除率（CrCl）≥ 50 ml/min/1.73 m2；
•充分的肝功能：总胆红素 ≤ 1.5 × 正常值上限（ULN），Gilbert’s 综合征患者如果总胆红素 ≤ 3.0 × ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 × ULN 也可入选，因无效红细胞生成导致非结合性高胆红素血症的患者如果总胆红素 ≤ 3.0 × ULN, 且直接胆红素 < 总胆红素的 30%也可入选；AST 和 ALT ≤ 3 × 正常值上限（ULN）；
•患者必须是根据机构指南进行连续骨髓穿刺和 / 或活检的候选人，并且愿意在本研究的筛查、治疗期间和治疗结束时接受骨髓穿刺和 / 或活检；
•受试者能够与研究者沟通，并有能力遵守研究程序的要求；
•如果是女性，绝经后至少 1 年且有记录的促卵泡激素（FSH）>30 IU/L，或手术绝育至少 3 个月，或者如果是有生育能力的女性，必须经血液和尿妊娠试验证实未怀孕，和非哺乳期。有生育能力的女性必须同意在参与研究期间和最后一次服用研究药物后的 6 个月内使用高效避孕方法（请参阅第 4.3.1 节了解详细的避孕指南）；
•与有生育能力的女性发生性行为的男性受试者必须同意在研究参与期间和最后一次服用研究药物后至少 6 个月内使用高效避孕方法（有关详细避孕指南，请参阅第 4.3.1 节）且不得捐献精子。

排除标准

•在研究治疗首次给药前 28 天或 5 个半衰期内（以时间较短者为准），接受过全身性抗肿瘤治疗（包括细胞毒性化疗、激酶抑制剂或其他靶向小分子和毒素-免疫复合物、免疫检查点抑制剂（如抗 CTLA4、抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2）等）或任何试验性治疗；
•之前接受过 TIM-3 靶向治疗；
•对任何研究治疗药物或其辅料或相似化学类别药物有超敏反应史；
•在研究药物首次给药前 2 周内接受过免疫调节剂治疗，包括但不限于胸腺素、白细胞介素 2 和干扰素；
•研究治疗开始前 ≤ 2 周（或 5 个半衰期，以时间较长者为准）内的任何时间使用造血集落刺激生长因子（如 G-CSF、GM-CSF、M-CSF）、血小板生成素类似物或红细胞生成刺激剂；
•器官移植史或异基因造血干细胞移植史；
•活动性自身免疫性疾病需要进行全身治疗（如，10 mg/天泼尼松或等效药物，或任何免疫抑制剂治疗）。白癜风、I 型糖尿病、仅需激素替代治疗的甲状腺功能减退后遗症、无需全身治疗的银屑病或预期不会复发的疾病患者可入选；
•研究治疗首次给药前 7 天内接受过全身性长期糖皮质激素治疗（泼尼松 > 10 mg/天或等效剂量）或任何免疫抑制治疗。允许使用局部、吸入、鼻用和眼用激素类药物。允许在肾上腺功能不全的情况下使用 ≤ 10 mg/天的糖皮质激素替代治疗剂量；
•在首次研究药物用药前 2 周内使用过任何中草药或具有抗肿瘤活性的中药的患者；
•在首次研究药物用药前 4 周内接受过活疫苗的患者；
•剂量递增阶段：既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 NCI CTCAE 5.0 等级评价≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；
•剂量扩展阶段：既往接受过任何抗肿瘤药（包括化疗、来那度胺和去甲基化药物[HMA，如地西他滨或阿扎胞苷]）治疗过的中危、高危或极高危骨髓增生异常综合征（根据 IPSS- R）或 CMML。但允许在入组前接受羟基脲或白细胞去除术治疗以降低 WBC 计数；
•需要全身治疗的有症状的活动性真菌、细菌和 / 或病毒性感染，包括但不限于各种慢性活动性感染，如慢性活动性乙型肝炎、丙型肝炎和 HIV 感染者。非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA <可检测标准值下限）可以纳入；
•根据研究者判断，手术治疗后未充分恢复的患者。首次给药前 28 天内实施大型手术和研究开始前 14 天内实施小型手术的患者；
•首次给药前 2 周内发生不明原因的发热＞38.5℃（经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组）；
•已知中枢神经系统受累的患者；
•严重的心血管疾病，包括但不限于下述情况： - 筛选期在研究中心进行 3 次 12 导联心电图（ECG）测量，根据中心采用仪器的 QTc 公式计算三次平均值，QTc > 470 毫秒； - 严重的心脏节律或传导异常，包括但不限于完全性左束支传导阻滞，II 度及以上房室传导阻滞，快速型室性心动过速（包括频发室性早搏），尖端扭转型心律失常； - 任何增加 QTc 间期延长的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长 QT 综合征，服用延长 QTc 间期的药物（主要是 Ia、Ic、III 类抗心律失常药物）； - 美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥3 级的充血性心力衰竭； - 临床无法控制的高血压； - 首次给药前 6 个月内出现急性冠脉综合征、主动脉夹层、心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或其他 3 级及以上心脑血管事件。
•精神障碍或依从性差的患者；
•正在怀孕或哺乳的患者，或在研究期间计划怀孕的患者；
•患有其他严重全身性疾病或状况的患者，研究者判断被认为不适合参加本临床研究。

结局指标

主要结局

剂量递增阶段:剂量限制毒性（DLT）事件及 DLT 事件的发生率；

时间窗: 首次给药后 28 天

递增及扩展阶段:包括生命体征、体格检查结果，ECG 参数，实验室检查结果等，NCI CTCAE5.0 版评估的不良事件的类型、发生率、严重程度，不良事件与研究药物相关性。

时间窗: 开始试验给药至末次给药后 90 天或开始新的抗肿瘤治疗之前

次要结局

ORR,ORR2,DCR,血液学改善(HI)完全细胞遗传学缓解,TTR,DOR,疾病控制持续时间,无进展生存期 (PFS),转化为 AML 的时间和频率,摆脱红细胞输注或血小板输注依赖患者的比例(从 C1D1 计算起，前 6 个治疗周期，每 2 个治疗周期（±7 天）。第 6 周期后每 3 个治疗周期（±7 天）。)
稳态 PK 参数（如达到稳态）：包括但不限于 AUCtau、Ctrough、Rac 等；(开始试验给药至末次给药后立即)
免疫原性指标：ADA 和 Nab（如果 ADA 阳性）的阳性率和滴度，持续时间。(开始试验给药至安全性随访（末次给药后 90±7 天）)
PK 参数：包括但不限于 AUC0-t、AUC0-inf、AUC0-480h、Cmax、Tmax、T1/2、Vd、CL 等；(开始试验给药至末次给药后立即)

研究者

发起方

无锡智康弘义生物科技有限公司

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