ChiCTR2400085601尚未招募3 期
一项在接受背景标准治疗的 5 至<18 岁中度至重度活动性系统性红斑狼疮儿童受试者中评价静脉注射用 Anifrolumab 治疗的药代动力学、药效学、有效性和安全性的随机、双盲、平行组、安慰剂对照的 III 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 尚未招募
- 试验地点
- 8
- 主要终点
- PK
研究概览
简要总结
主要目的（研究的 A 部分）：在中度至重度活动性 SLE 儿童受试者中描述 anifrolumab 的 PK 特征并确定给药剂量 主要目的（研究的 B 部分）：在中度至重度活动性 SLE 儿童受试者中描述 anifrolumab 与安慰剂相比在 BICLA 应答方面的有效性 次要目的（研究的 B 部分）：在中度至重度活动性 SLE 儿童受试者中描述 anifrolumab 与安慰剂相比在 SRI（4）应答方面的有效性；在中度至重度活动性 SLE 儿童受试者中描述 anifrolumab 与安慰剂相比在至首次出现病情加重时间方面的有效性；描述 anifrolumab 在中度至重度活动性 SLE 儿童受试者中的 PK、免疫原性和 PD 特征；在中度至重度活动性 SLE 儿童受试者中描述 anifrolumab 与安慰剂相比在 PRINTO/ACR cSLE 应答方面的有效性；在中度至重度活动性 SLE 儿童受试者中描述 anifrolumab 与安慰剂相比在 OCS 背景剂量方面的有效性
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 5 至 17（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1 受试者的父母 / 看护者 / 法定授权代表和受试者（如果当地国家法规要求）能够按照附录 A 所述签署知情同意书，其中包括遵守 ICF 和本方案中所列出的要求和限制性条件。受试者应按照当地国家法规提供儿童知情同意书。
- •2 签署知情同意书后 30 天内完成筛选程序；
- •3 签署 ICF 时，年龄≥5 至<18 岁的男性或女性；
- •4 根据 2019 EULAR/ACR 标准诊断为 SLE；
- •5 筛选时，由中心实验室确定的以下至少一项自身抗体阳性： （a） 抗核抗体免疫荧光试验（滴度≥1:80） （b） 抗双链 DNA （c） 抗 Smith；
- •6 必须接受以下至少一种稳定 SoC 方案治疗： （a） 口服泼尼松（或等效药物）单药治疗： （i） 开始日期：签署 ICF 前≥6 周 （ii） 在第 1 天（随机分组）前剂量必须保持稳定≥2 周 （iii） 每日总剂量：0.5 - 1.0 mg/kg/天至最大剂量 40 mg/天（以较低者为准） （b） 抗疟疾药和 / 或免疫抑制剂伴或不伴 OCS： （i） 允许使用的抗疟疾药包括：羟氯喹、氯喹、quinacrine。 （ii） 允许使用的免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯 / 麦考酚酸、甲氨蝶呤、咪唑立宾。注：不允许将一种免疫抑制剂与另一种免疫抑制剂联合使用。 （iii） 仅 OCS 和抗疟疾药可与免疫抑制剂联合使用。 （iv） 开始日期：签署 ICF 前≥12 周。 （v） 在签署 ICF 前和整个筛选期间，剂量必须保持稳定≥8 周。 （vi） 允许的最大日剂量： a. 硫唑嘌呤：2 mg/kg/天至最大剂量 200 mg/天 b. 吗替麦考酚酯：600 mg/m2/天至最大剂量 2 g/天或麦考酚酸≤1.44 g/天 c. 甲氨蝶呤口服、SC 或 IM 给药：15 mg/m2/周至最大剂量 25 mg/周 d. 咪唑立宾：2 - 5 mg/kg/天至最大剂量 150 mg/天；
- •7 筛选时，受试者必须患有经中心裁定委员会确认的中度至重度活动性 SLE 疾病，定义为： （a） SLEDAI-2K 活动： （i） ≥6 分，且至少 4 分（≥4 分）来自以下临床组分（“临床”SLEDAI-2K 评分）：关节炎、肌炎、皮疹、脱发、粘膜溃疡、胸膜炎、心包炎或血管炎，不包括归因于发热、SLE 头痛和器质性脑综合征的评分 （ii） 还必须在第 1 天验证临床 SLEDAI 评分≥4 分 （iii） 如果受试者的临床疾病活动度主要由于关节炎所致，则受试者必须至少有 3 个关节同时存在同一关节的压痛和肿胀 （iv） 如果受试者的临床疾病活动度主要由于皮肤粘膜活动度所致，则皮疹必须伴或不伴脱发和 / 或粘膜溃疡 （b） BILAG-2004 活动： （i） BILAG A 评分≥1；或 （ii） BILAG B 评分≥2 （c） 0 至 3 分 VAS 显示 PGA 评分≥1.0；
- •8 签署 ICF 前或筛选期间任何时间符合以下所有 TB 标准： （a） 无活动性 TB 的体征或症状 （b） 无提示活动性 TB 的病史或既往体格检查结果 （c） 根据当地 SoC，在研究干预首次给药前，近期未与活动性 TB 患者接触，或如果有此类接触，转诊至 TB 专科医生处进行潜伏性 TB 评价并开始治疗（如有必要） （d） 在初始筛选访视前，没有记录在案的完成治疗的情况下，无潜伏结核病史；
- •9 必须在筛选时接受中心实验室的 TB IGRA（例如，QFT-G）检测，并获得以下任何结果： （a） 阴性结果 （b） 阳性结果：转诊至 TB 专科医生处接受评价，并排除活动性 TB（如方案定义中所述；第 8.4.8.5 节），并且根据当地 SoC 在研究干预首次给药前开始潜伏性 TB 治疗 （c） 立即复检后已确认不确定的不确定结果： （i） 如果在流行地区（附录 I），转诊至 TB 专科医生处进行潜伏性 TB 评价，并根据当地 SoC，在研究干预首次给药前开始潜伏性 TB 治疗（如有必要）。如果不需要治疗，受试者可入组研究，但在前 6 个月内必须每 3 个月进行一次复检。如果在 6 个月结束前进行复检时，结果不确定，则受试者可继续参加研究，无需治疗，并进行常规 TB 检测。 （ii） 如果在非流行地区，建议但不要求将受试者转诊至 TB 专科医生处接受评价。受试者可在不转诊至 TB 专科医生处且未接受潜伏性 TB 治疗的情况下入组研究，但在前 6 个月内必须每 3 个月进行一次复检。如果在 6 个月结束前进行复检时，结果不确定，则受试者可继续参加研究，无需治疗，并进行常规 TB 检测。
- •10 筛选时，体重≥15 kg；
- •11 男性受试者：从第 1 天至研究干预末次给药后至少 16 周，性生活活跃的所有男性必须使用避孕套。强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间也使用表 10 所示的有效避孕方法。
- •12 有生育能力的女性受试者*必须符合以下所有要求： （a） 筛选时血清β-人绒毛膜促性腺激素检测结果必须为阴性。 （b） 在研究干预给药前，随机分组（第 1 天）时尿妊娠检测结果必须为阴性。必须通过血清妊娠检测确认阳性尿液检测结果；如果血清妊娠检测结果为阳性，则应将受试者从研究中排除。 （c） 如果性生活活跃，则必须从筛选至研究干预末次给药后 16 周期间使用一种高效避孕方法加男用避孕套（表 10）。性生活不活跃（即，根据受试者的首选和惯常生活方式选择进行真正禁欲）的受试者无需使用避孕措施。
- •13 筛选时，SARS-CoV-2 RT-PCR 或抗原检测结果为阴性（中心或当地实验室，如适用），且在筛选和随机化访视之间无已知或疑似 COVID-19 感染或暴露 （a） 如果疑似感染或已知 / 疑似暴露：首次检测至少 2 周后获得阴性复检结果，且受试者保持无症状，未出现新的暴露
排除标准
- •1 已知诊断为单基因型 SLE（例如，AG、SAVI、CANDLE、COPA）。
- •2 具有临床意义的非 SLE 相关血管炎病史或当前诊断（附录 F）。SLE 引起的血管炎受试者允许入组研究。
- •3 过去 6 个月内有自杀意念史或证据（严重程度为 4 [主动：方法和意图，但无计划]或 5 [主动：方法、意图和计划]）；或过去 12 个月内有任何自杀行为，或根据筛选时或基线时 C-SSRS 评估，受试者一生中反复出现自杀行为。
- •4 活动性重度或不稳定神经精神 SLE，包括但不限于：无菌性脑膜炎；脑血管炎；脊髓病；脱髓鞘综合征（上行性、横贯性、急性炎症性脱髓鞘多神经根病）；急性意识模糊状态；意识水平受损；精神病；急性卒中或卒中综合征；颅神经病；癫痫持续状态；小脑性共济失调；和多发性单神经炎： （a） 如果研究者认为方案规定的标准治疗不充分，需要采用更积极的治疗方法，如联合 IV 环磷酰胺和 / 或高剂量 IV 皮质类固醇冲击治疗或方案中不允许的其他治疗。
- •5 活动性重度未得到控制的 SLE 驱动的肾炎，定义为肾脏疾病显著恶化（例如，存在尿沉渣和显著蛋白尿），研究者认为可能导致受试者在研究的最初 6 个月内需要 IV 环磷酰胺、吗替麦考酚酯或高剂量皮质类固醇诱导治疗： （a） 在签署 ICF 前 90 天内需要肾脏替代治疗（例如，血液透析、腹膜透析）或目前正在接受肾脏替代治疗。 （b） 根据改良 Schwartz 公式计算的 eGFR<35 mL/min/1.73 m2。
- •6 签署 ICF 前一年内有灾难性 APS 病史或当前诊断为灾难性 APS。通过抗凝剂或阿司匹林充分控制至少 12 周的其他程度 APS 受试者可入组本研究。
- •7 签署 ICF 前 24 周内，需要口服或肠外皮质类固醇治疗总计超过 2 周的任何非 SLE 疾病史。
- •8 因参加研究而可能显著增加受试者风险、影响受试者参加研究的能力或影响研究数据解读的任何其他重大疾病、障碍或发现。
- •9 需要住院治疗和 IV 抗生素治疗的复发性感染病史（例如，在过去 52 周内有 3 次或以上相同类型的感染）。
- •10 已知有原发性免疫缺陷病史、脾切除术史，或任何使受试者易于感染的基础疾病，或筛选时经中心实验室确认的 HIV 感染阳性结果。 （a） 必须在筛选期间进行 HIV 检测，且应在随机分组前获得检测结果。当中心实验室检测到 HIV 抗体或感染阳性（即核酸检测阳性）时，受试者无资格参加研究。在筛选期间拒绝进行 HIV 检测的受试者将无资格参加本研究。
- •11 中心实验室确定的活动性乙型肝炎感染，定义为： （a） HBsAg 阳性；或者 （b） HBcAb 阳性且中心实验室追加检测发现 HBV DNA 高于定量下限；
- •12 中心实验室确定的活动性丙型肝炎感染，定义为 HCV 抗体阳性且可检测到 HCV RNA。
- •13 第 0 周（第 1 天）前任何时间发生的任何重度 HZ 感染（根据研究指南定义），包括但不限于： （a） 第 1 天前任何时间出现的全身性 HZ，如疱疹性脑炎、累及视网膜的眼部疱疹。 （b） 复发性皮肤 HZ，定义为第 1 天前 2 年内发作≥2 次。 （c） 签署 ICF 前 12 周内未完全痊愈的任何 HZ 感染。
- •14 签署 ICF 前 12 周内未完全痊愈的任何临床巨细胞病毒或 E-B 病毒感染。
- •15 随机化前一年内需要住院或 IV 抗菌治疗的机会性感染；
- •16 以下任何一项： （a） 签署 ICF 前 8 周内出现具有临床意义的慢性感染（即骨髓炎、支气管扩张等）（允许慢性指（趾）甲感染）。 （b） 在签署 ICF 前至少 4 周未完成需要住院或 IV 抗感染药物治疗的任何感染。 （c） 在第 1 天前 2 周内出现需要口服抗感染药物（包括抗病毒药物）治疗的任何感染。注：允许使用口服抗感染药物治疗慢性指（趾）甲感染、复发性 UTI 和痤疮。
- •17 具有癌症病史，以下癌症除外： （a） 第 0 周（第 1 天）前≥3 个月内已记录成功治愈的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌。
- •18 COVID-19： （a） 任何重度 COVID-19 感染史（例如，需要延长住院时间[不排除出于观察目的住院]、入住重症监护室接受治疗或辅助通气）或伴未痊愈后遗症的任何既往 COVID-19 感染。 （b） 签署 ICF 前 6 周内，任何轻度 / 无症状性的 COVID-19 感染（实验室确认或基于临床症状怀疑存在感染）。
- •19 既往接受过 anifrolumab 治疗；
- •20 签署 ICF 前 8 周至第 1 天期间的任何时间，口服、SC 或 IM 甲氨蝶呤给药途径的任何变化；
- •21 签署 ICF 前 2 周内（≤2 周）接受过关节内、IM 或 IV 糖皮质激素治疗；
- •22 在签署 ICF 前，在 5 个半衰期内接受过任何市售生物制剂给药；
- •23 签署 ICF 前，在 5 个半衰期内接受过任何试验药物给药（小分子药物或生物制剂）；
- •24 接受过附录 G 所列的任何禁用药物给药，除非在签署 ICF 前已达到规定的洗脱期；
- •25 签署 ICF 前 8 周内接种过任何活疫苗或减毒疫苗（灭活疫苗接种是可以接受的，阿斯利康建议研究者确保所有受试者在进入研究前及时接种所需 / 推荐的疫苗）；
- •26 已知对研究干预制剂的任何成分有过敏史或反应史或对任何人丙种球蛋白治疗、人蛋白或单克隆抗体有速发严重过敏反应史；
- •27 在筛选时（随机分组前 4 周内），存在以下任何一项情况（注：筛选期间中心实验室检查结果的复检可重复一次）： （a） 通过改良 Schwartz 公式计算的 eGFR<35 mL/min/1.73 m2 （b） AST 或 ALT>2.0×ULN （c） 碱性磷酸酶>5.0×ULN （d） TBL>2×ULN（除非归因于吉尔伯特综合征） （e） 血清肌酐>2.5 mg/dL （f） 首次晨尿点尿样检测显示尿蛋白 / 肌酐比值>3.0 mg/mg （g） 中性粒细胞计数<1000/μL（或<1.0×109/L） （h） 血小板计数<50000/μL（或<50×109/L） （i） 血红蛋白<8 g/dL（或<80 g/L），或<7 g/dL（或<70 g/L）（如果与受试者的 SLE 相关，如活动性溶血性贫血） （j） 筛选全套检查中存在研究者认为具有临床意义或可能混淆研究结果分析的任何其他实验室检查值；
- •28 筛选时，12 导联 ECG 存在具有临床意义的异常；
- •29 研究者认为会干扰研究干预评价或受试者安全性或研究结果解读的任何病症；
- •30 同时入组另一项研究干预治疗的临床研究；
- •31 参与研究实施的个人、其雇员或此类个人的直系亲属；
- •32 对于有生育能力的女性：目前正处于哺乳期、进行母乳喂养、妊娠期（经血清妊娠检测阳性结果确认）或计划怀孕或从筛选开始至研究干预末次给药后 16 周期间的任何时间开始哺乳；
- •33 签署 ICF 前≤4 周内存在自然流产或人工流产、死产或活产或妊娠；
- •34 签署 ICF 前，既往或当前存在酒精、药物或化学制品滥用情况；
- •35 签署 ICF 前 8 周内进行过大手术或计划在研究期间进行择期大手术；
- •36 经研究者判断，如果受试者不太可能遵守研究程序、限制性规定和要求，则不应参加研究；
研究组 & 干预措施
试验组 A
对照组 A
试验组 B
对照组 B
结局指标
主要结局
PK
时间窗: 单次给药后或剂量调整后
BILAG-2004 量表、SLEDAI-2K 量表、PGA 量表
时间窗: 52 周期间每次访视
次要结局
- 首次出现病情加重的时间(52 周期间每次访视)
- 免疫原性
- PD
研究者
研究点 (8)
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