淫羊藿素软胶囊对比华蟾素片一线治疗基线时病情复杂、预后较差、复合生物标志物阳性、不可切除肝细胞癌的前瞻性、随机、阳性平行对照、双盲双模拟的多中心 III 期临床试验

自筹1 个研究点分布在 1 个国家目标入组 261 人开始时间: 2022年5月27日最近更新: 2023年4月5日

试验速览

阶段: 3 期
状态: 尚未招募
发起方
入组人数: 261
试验地点: 1
主要终点: 总生存期

研究概览研究设计入排标准研究组 & 干预措施结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

主要目的：比较淫羊藿素组与华蟾素组受试人群的总生存期（OS）。次要目的： 1.比较两组受试人群的 9/12/18 个月 OS 率、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）； 2.比较两组受试人群的至生活质量恶化时间（TTD），包括健康相关生活质量 / 总体健康状况（HRQoL/GHS）、躯体功能、角色功能和症状； 3.比较两组受试人群的安全性与耐受性； 4.进行群体药代动力学（PopPK）探索研究，评估淫羊藿素给药后的药代动力学（PK）特征及其影响因素。探索性目的： 1.在蛋白水平和基因组（DNA、RNA）水平上探索外周血生物标志物与临床疗效的相关性，支持受试者的伴随诊断以及精准治疗； 2.PopPK 研究中探索受试者基因组学信息，包括代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）的基因型，多药耐药相关蛋白 2（MRP2）、多药耐药 1（MDR1）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运体 3（OAT3）等转运体的基因型与 PK 特征的相关性；以及药物暴露水平与疗效的相关性。

研究设计

研究类型: 干预性研究
主要目的: 随机平行对照

入排标准

年龄范围: 18 至 99（—）
性别: All

入选标准

•1.年龄≥18 周岁，男女不限；
•2.严格符合国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》（2022 年版）的 HCC 临床诊断标准，和 / 或经过病理组织 / 细胞学检查确诊的 HCC 患者；
•3.不可手术切除的 HCC 患者；
•4.外周血复合标志物评分≥2 分，即满足以下检测项要求的两项或三项：
•（1）AFP≥400 ng/mL（1 分）；
•（2）TNF-α<2.5 pg/mL（1 分）；
•（3）IFN-γ≥7.0 pg/mL（1 分）；
•5.先前未接受过针对 HCC 的一线系统治疗，包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、度伐利尤单抗联合替西木单抗，奥沙利铂为主的系统化疗（FOLFOX4）、淫羊藿素、华蟾素，以及其他抗肿瘤靶向药、免疫检查点抑制剂和系统化疗等；
•6.肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级或较好的 B 级（≤7 分）；
•7.主要器官功能指标符合下列要求：
•（1）造血功能指标：血小板≥40×10^9/L，血红蛋白≥ 80 g/L，白细胞≥2.0×10^9/L；
•（2）肝脏功能指标：总胆红素≤1.5 倍正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×ULN；白蛋白≥28 g/L；
•（3）肾脏功能指标：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50 mL/min；
•8.若 HBV-DNA≥10^4 copies/mL（2000 IU/mL），必须先行抗病毒保肝治疗，待 HBV-DNA<10^4 copies/mL（2000 IU/mL）方可入组；并且继续服用抗病毒药物、监测肝功能和乙肝病毒载量；
•9.患者符合以下 2 种情况之一：（1）不适合接受指南推荐的一线标准治疗；（2）不愿意接受指南推荐的一线标准治疗。具体定义如下：
•（1）患者不适合接受中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》（2022 年版）为肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级或较好的 B 级（≤7 分）者推荐的一线标准治疗（1A 类证据，I 级专家推荐），包括：小分子靶向药——索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼，免疫治疗联合靶向药——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，双免疫联合——度伐利尤单抗联合替西木单抗，以及奥沙利铂为主的系统化疗（FOLFOX4），即至少满足以下情形之一：
•2）HBV-DNA≥500 IU/mL 且<2000 IU/mL；
•3）血小板计数<75×10^9/L 且≥40×10^9/L；
•4）血红蛋白水平<90 g/L 且≥80 g/L；
•5）白细胞计数<3.5×10^9/L 且≥2.0×10^9/L；
•7）患有高血压，且经降压药物治疗后目前仍未得到良好控制（收缩压≥140 且<160 mmHg，和 / 或舒张压≥90 且<100 mmHg）；
•8）既往有自身免疫性疾病病史但目前处于非活动期；
•9）肝脏肿瘤体积占比≥50%但<70%；
•10）癌栓侵犯门静脉主干但门脉主干癌栓占据管径<50%；
•11）癌栓累及门静脉对侧一级分支；
•13）研究者认为不适合接受现有一线标准治疗的其他情形。
•注：同时满足上述第 9）~12）条情形（高危影像学表现）中的 2 条及以上者不可入组；同时满足上述第 2）~7）条情形（包括乙肝病毒载量较高、实验室检查指标明显异常）中的 2 条及以上者，经研究者充分评估后认为其适合参加本研究，方可入组。
•（2）因自身体质状况较弱或经济条件限制等原因不愿意接受现有一线标准治疗的患者，经研究者充分评估后可纳入本研究。
•注：对于第 9 条入选标准，受试者符合（1）情况中的一种情形即视为符合（1）情况，受试者符合（1）、（2）情况中的一种即视为符合第 9 条标准。
•10.随机时距肝切除术>3 个月，距局部消融、肝动脉介入或放射治疗结束时间>4 周（距放射性粒子植入需＞3 个月），且有关不良反应已恢复正常，无肝外扩散者经局部治疗后需已发生影像学疾病进展；
•11.如在肝切除术后曾接受全身辅助治疗，则辅助治疗停药超过 6 个月后首次出现影像学疾病进展者方可入组；
•12.随机前 2 周内，没有使用具有抗肿瘤适应症的现代中药制剂（槐耳颗粒在用于全身辅助治疗时需参考第 11 条入选标准），以及干扰素 α和胸腺法新等免疫调节剂、肿瘤疫苗、细胞免疫治疗；
•13.随机前 2 周内，未输血或输注血制品、未使用造血生长因子（例如粒细胞集落刺激因子 G-CSF）、未输注白蛋白；
•14.按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），至少具有一个可测量病灶，定义为：最长单径≥10 mm 的非淋巴结病灶，或短径≥15 mm 的淋巴结病灶；对于既往曾经过放疗或其他局部治疗的病灶，必须采用动态增强 CT/动态增强 MRI 检查并且根据 RECIST 1.1 标准确定已经发生疾病进展，且最长径≥10 mm，方可作为可测量病灶；
•15.ECOG 体力状态评分为 0-1；
•16.预期生存时间≥12 周；
•17.育龄女性必须在随机前 7 天内行血妊娠试验且结果为阴性；育龄女性和育龄男性：治疗期间及结束后的 3 个月内需采取有效的避孕措施；
•18.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访；
•19.随机前 4 周内未接受过其他临床试验用药品或临床试验用医疗器械的治疗。

排除标准

•1.影像学检查 HCC 肝脏肿瘤巨大（≥70%肝体积），或门脉主干癌栓（占据血管管径≥50%），或癌栓侵犯肠系膜静脉或下腔静脉；
•2.中至大量腹水，即该项指标评分>2 分；中至大量，或有临床症状需要引流的胸腔积液、心包积液；
•3.随机前 28 天内接受过或研究期间计划接受大型手术（开颅手术、开胸手术、开腹手术、髋关节置换术等）；
•4.其他类型的原发性肝癌，例如肝内胆管癌、混合型肝细胞癌-胆管癌、纤维板层癌等；签署知情同意前 5 年内或同时存在其他恶性肿瘤，但经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和 / 或经过根治切除的原位癌除外；
•5.妊娠或哺乳期妇女；
•6.患有美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE v5.0）分级 II 级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常，和 / 或纽约心脏协会（NYHA）标准 III～IV 级的心功能不全；
•7.之前接受过异体脏器移植，包括肝移植，或者计划在研究期间接受肝移植；
•8.签署知情同意书前 6 个月内曾经发生肝性脑病和 / 或肝性肾病；
•9.HCV-RNA 阳性，且 ALT 和 / 或 AST＞2×ULN；
•10.人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；
•11.随机时存在重度感染（NCI-CTCAE v5.0 分级≥3 级）；
•12.无法吞咽、慢性腹泻或肠梗阻，明显影响药物服用和吸收；
•13.签署知情同意书前 6 个月之内有消化道出血病史，或者目前具有明确的消化道出血倾向，例如：局部活动性溃疡病灶、大便潜血≥2+或连续两次大便潜血阳性（需注意排除食物、药物及其他疾病的影响）等；
•14.患有需要全身系统性治疗（例如：非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂、皮质类固醇等）的活动性自身免疫性疾病，但接受替代疗法的自身免疫性疾病除外（例如：接受甲状腺素治疗的甲状腺功能减退、接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病、接受生理性皮质类固醇治疗的肾上腺或垂体功能不全等）；
•15.已知发生中枢神经系统转移，疑有中枢神经系统转移者需进行头颅 MRI/CT 检查排除；
•16.凝血功能明显异常：国际标准化比值（INR）> 1.5 或者凝血酶原时间（PT）> 16 s；
•17.有精神分裂症，或者精神类药物滥用史；
•18.已知对淫羊藿素或华蟾素及辅料过敏或不能耐受；
•19.研究者认为不适合参加本研究的其他情况。

研究组 & 干预措施

试验组

淫羊藿素软胶囊+华蟾素片安慰剂

对照组

淫羊藿素软胶囊安慰剂+华蟾素片

结局指标

主要结局

总生存期

次要结局

9/12/18 个月 OS 率
疾病进展时间
无进展生存期
客观缓解率
疾病控制率
至生活质量恶化时间
安全性与耐受性

研究者

发起方

自筹

研究点 (1)

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