ChiCTR2500100549进行中（未招募）3 期
评价 HMPL-306 对比挽救性联合化疗方案在伴 IDH1、IDH2 突变的复发 / 难治急性髓系白血病（R/R AML）患者中的疗效和安全性的多中心、随机、开放标签 III 期临床研究
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 试验地点
- 49
- 主要终点
- 总生存期（OS）
研究概览
简要总结
队列 1 主要目的： •对比 HMPL-306 与挽救性化疗方案在伴 IDH1 突变的 R/R AML 患者中的总体生存情况 队列 2 主要目的： •对比 HMPL-306 与挽救性化疗方案在伴 IDH2 突变的 R/R AML 患者中的总体生存情况 队列 1 次要目的： •对比 HMPL-306 与挽救性化疗在伴 IDH1 突变的 R/R AML 患者中的其他疗效 •评价 HMPL-306 与挽救性化疗在伴 IDH1 突变的 R/R AML 患者中的安全性 •评价 HMPL-306 在伴 IDH1 突变的 R/R AML 患者中的药代动力学（PK）特征 队列 2 次要目的： •对比 HMPL-306 与挽救性化疗在伴 IDH2 突变的 R/R AML 患者中的其他疗效 •评价 HMPL-306 与挽救性化疗在伴 IDH2 突变的 R/R AML 患者中的安全性 •评价 HMPL-306 在伴 IDH2 突变的 R/R AML 患者中的 PK 特征 探索性目的（队列 1、队列 2 相同）： •评价 HMPL-306 与 2-羟基戊二酸（2-HG）的 PK/药效动力学（PD）关系 •探索 HMPL-306 治疗前后 2-HG 和 IDH1、IDH2 基因突变丰度的变化与疗效、PK 及安全性的关系 •探索伴随基因（NPM1，KMT2A，TP53，RUNX1 等）变异与疗效、PK/PD 的关系。 •探索 HMPL-306 治疗对内源性细胞色素 P450（CYP）3A4 活性标志物胆固醇及 4β-羟基胆固醇的影响 •观察 HMPL-306 在伴 IDH1 和 / 或 IDH2 突变的 R/R AML 患者血浆中的主要代谢产物
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 开放标签
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •2.能够遵循研究方案的要求；
- •3.年龄>=18 岁；
- •4.美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分为 0～2；
- •5.队列 1：伴有 IDH1-R132 位点突变的 R/R AML 患者（WHO 2022 髓系肿瘤和急性白血病分类标准）； 队列 2：伴有 IDH2-R140/R172 位点突变的 R/R AML 患者 （WHO 2022 髓系肿瘤和急性白血病分类标准），如患者同 时有 IDH1 和 IDH2 突变，则建议进入队列 2（IDH2 突变组）；
- •6.同意在治疗前及治疗过程中进行骨髓穿刺抽吸和 / 或活检；
- •7.愿意在研究治疗期间和治疗终止后指定时间点完成 QoL 评 估；
- •8.有生育能力的女性患者必须同意在研究期间和至研究药物停用 30 天内使用高效的避孕方法（如为化疗组避孕时限需延长至末次用药后 6 个月），更多信息见附件 9（避孕要求），并同意在此期间不以生殖为目的捐献卵子（卵母细胞）；患者不得处于哺乳期，且妊娠试验结果必须为阴性（如有生育能力）；
- •9.性伴侣为育龄期女性的男性患者在研究期间和研究药物停 用 30 天内（如为化疗组避孕时限需延长至末次用药后 6 个 月），性交时须使用避孕套，并应避免在此期间捐献或冷冻 精子。
排除标准
- •1.既往接受过 IDH1 抑制剂、IDH2 抑制剂或 IDH1/IDH2 双靶 点抑制剂治疗；
- •2.已知有 RAS 或 FLT3 热点突变的患者；
- •3.器官功能不足，定义如下： • 血清总胆红素（TBIL）高于正常值参考范围上限（ULN） 的 1.5 倍，但不包括以下患者： - Gilbert 疾病患者，并且丙氨酸氨基转移酶（ALT） 及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）正常，血清 TBIL 不高于 ULN 的 3 倍。 • AST 或 ALT >2.5×ULN（若白血病侵犯肝脏时，AST 及 ALT 水平≤5×ULN 可入组）； • 肾小球滤过率或依据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清 除率<50 mL/min；
- •4.国际标准化比（INR）高于 ULN 的 1.5 倍或部分活化凝血酶原 时间（aPTT）高于 ULN 的 1.5 倍，正在接受抗凝治疗的患者不 适用；
- •5.血淀粉酶或血脂肪酶高于 ULN 的 1.5 倍且研究者判断有临床 意义；
- •6.目前已知的肝病病史，包括肝硬化、酒精肝，乙型肝炎病毒 （HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的活动性感染： • 慢性乙型肝炎定义为血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg） 阳性。隐匿或既往 HBV 感染［定义为乙型肝炎核心抗体 （HBcAb）阳性和 HBsAg 阴性］的患者但 HBV 脱氧核糖 核酸（DNA）检测阴性可入组；此类患者需要每月进行 HBV DNA 检测； • HCV 血清学阳性的患者，仅当 HCV 核糖核酸（RNA） 检测为阴性可入组；
- •7.已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
- •8.符合下列任一条心脏功能相关标准： •各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预； •各种有临床意义的心血管疾病且研究者判断需要临床干预，包括但不限于： 入组前 6 个月内的急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为 2 级以上（含 2 级）的充血性心力衰竭，左室射血分数（LVEF）<45%，或未控制的高血压，即收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg 等； •先天性长 QT 综合征或女性 QTcF >470 msec/男性 QTcF >450 msec； 注：QTcF=QT/∛RR。 •当前使用已知能造成 QT 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物（请登录 http://www.crediblemeds.org 查看完整列表）。
- •9.近 5 年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者，除外已治愈者以 及下列接受过根治性治疗的非侵袭性肿瘤患者： • 皮肤基底细胞癌 • 皮肤宫颈鳞状细胞癌 • 宫颈原位癌 • 乳腺原位癌；
- •10.妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；
- •11.有生育要求的男性；
- •12.首次研究药物给药前 6 个月内有中风或颅内出血史；
- •13.距首次研究用药 4 周内进行过重大手术；
- •14.首次研究药物给药前 4 周或 2 个半衰期内接受过用于抗肿瘤 治疗的任何单克隆抗体，以较长者为准；
- •15.首次研究药物给药前 4 周内在临床研究中接受过研究药物或 研究器材治疗；
- •16.在首次研究治疗之前 4 周内接受过抗肿瘤治疗（化疗、靶向治 疗、免疫治疗或抗肿瘤疫苗等）或在首次研究治疗之前 3 个月 内接受过放射治疗；研究治疗开始前 60 天内接受过 HSCT，或 筛选时正在接受 HSCT 后的免疫抑制治疗，或伴有需要药物 控制的移植物抗宿主病（GVHD）的患者：使用固定口服剂 量和 / 或局部外用的糖皮质激素治疗皮肤 GVHD 的患者，经过 研究者评估患者可获益后方可入组；
- •17.中枢白血病：有临床症状提示活动性中枢神经系统（CNS） 白血病或确定有 CNS 白血病侵犯的患者；
- •18.研究药物首次给药前 4 周内接种活疫苗者；
- •19.患者患有未受控制的活动性全身性真菌、细菌或病毒感染 （定义为尽管接受适当的抗生素、抗病毒治疗和 / 或其他治 疗，但与感染相关的体征 / 症状仍持续存在，且无改善），或 在筛选访视期间出现不明原因的发热（>38.5℃）（只有根据 研究者的判断为肿瘤热的患者方可入组）；
- •20.无法口服药物，既往手术史或严重的胃肠道疾病如吞咽困 难、活动性胃溃疡等，研究者认为可能影响研究药物的吸收；
- •21.研究者判断的患者参加本临床研究的依从性不足；
- •22.既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到≤1 级水平（脱发除 外）；
- •23.任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或有显著临床意义 的实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有 不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究 结果的解读，或者使患者处于高风险的情况。
研究组 & 干预措施
队列 1（对照组）
队列 1（试验组）
队列 2（试验组）
队列 2（对照组）
结局指标
主要结局
总生存期（OS）
时间窗: 从随机化至任何原因导致的死亡时间。
次要结局
- 无事件生存期 （EFS）(整个试验期间)
- 安全性评估(自患者签署 ICF 到末次给药后 30 天或开始新的抗肿瘤治疗之前（以先发生者为准）)
- 完全缓解（CR）比率(整个试验期间)
- (完全缓解（CR）+血液学部分恢复的完全缓解（CRh） )比率(整个试验期间)
- (完全缓解（CR）+血液学未完全恢复的完全缓解（CRi）+血液学部分恢复的完全缓解（CRh） )比率(整个试验期间)
- 完全缓解（CR）持续时间(整个试验期间)
- (完全缓解（CR）+血液学部分恢复的完全缓解（CRh） )持续时间(整个试验期间)
- (完全缓解（CR）+血液学未完全恢复的完全缓解（CRi）+血液学部分恢复的完全缓解（CRh） )持续时间(整个试验期间)
- 至首次完全缓解(CR) 时间(整个试验期间)
- 至首次 (完全缓解（CR）+血液学部分恢复的完全缓解（CRh） )时间(整个试验期间)
- 至首次 (完全缓解（CR）+血液学未完全恢复的完全缓解（CRi）+血液学部分恢复的完全缓解（CRh） )时间(整个试验期间)
研究者
研究点 (49)
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