CTR20190768进行中（未招募）3 期
特瑞普利单抗联合化疗用于 EGFR 突变 TKI 失败晚期 NSCLC 的随机双盲、安慰剂对照多中心Ⅲ期临床研究
未提供69 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 440 人开始时间: 2019年4月19日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 440
- 试验地点
- 69
- 主要终点
- 总生存期（OS）
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的： 比较特瑞普利单抗联合培美曲塞 / 铂类对比安慰剂+培美曲塞 / 铂类治疗 EGFR 突变阳性、EGFR-TKI 治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）。 次要目的： 疗效： 比较特瑞普利单抗联合培美曲塞 / 铂类对比安慰剂+培美曲塞 / 铂类治疗 EGFR 突变阳性、EGFR-TKI 治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）（研究者根据 RECIST1.1 标准评估）；客观缓解率（ORR）；疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DoR）；至缓解时间（TTR）。 安全性： 评价特瑞普利单抗联合培美曲塞 / 铂类对比安慰剂+培美曲塞 / 铂类治疗 EGFR 突变阳性、EGFR-TKI 治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的安全性与耐受性。 药代动力学： 评价特瑞普利单抗在联合化疗情况下的药代动力学性质。 免疫原性： 评价特瑞普利单抗的免疫原性及其对药代动力学、安全性及有效性的影响。 探索性目的： 在存档或新鲜的组织标本及血液中评估预后、预测以及药效动力学中探索性生物标记物（包括但不仅限于 PD-L1 表达、免疫细胞分类及其他）与疾病状态、耐药机制和 / 或对特瑞普利单抗反应的关系。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 主要目的
- 比较特瑞普利单抗联合培美曲塞/铂类对比安慰剂+培美曲塞/铂类治疗egfr突变阳性、egfr-tki治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（os）。
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（ICF)
- •年龄 18 岁～75 岁，性别不限；
- •经组织学和 / 或细胞学确诊的晚期或复发 III B-C 或 IV 期非小细胞肺癌（根据 AJCC 第 8 版分期系统）伴敏感 EGFR 突变，且同时符合以下条件：
- •既往一代或二代 EGFR-TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼等）治疗失败后无 20 外显子 T790M 突变；
- •既往一代或二代 EGFR-TKI 单药（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼等）治疗失败后出现 20 外显子 T790M 突变，之后接受奥希替尼或其他三代 EGFR-TKI 治疗后再次出现疾病进展；
- •既往奥希替尼或其他三代 EGFR-TKI 治疗(作为一线治疗)失败的参与者均符合入组标准(无论其 EGFR T790M 突变状态如何)。
- •允许前期接受新辅助 / 辅助化疗，且在最后一剂化疗完成后 6 个月以上出现疾病复发或转移。
- •注：所有参与者 TKI 的洗脱期为距离最后一次治疗后 1 周或 2 个半衰期，以最长者为准。若受试者为其他敏感突变（除 19 外显子缺失突变，21 外显子 L858R 突变外）包括：18G719X，20S768I，21L861Q 突变，受试者除满足上述条件外还需受试者既往对 EGFR-TKI 治疗有缓解（根据 Jackman 标准：CR/PR 或 SD≥6 个月）后续再出现 TKI 治疗失败。所有受试者 TKI 治疗后疾病进展必须由研究医生根据 RECIST 1.1 标准进行确认。
- •至少有一个可测量病灶（根据 RECIST 1.1）；
- •注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展。
- •同意提供既往储存的 EGFR-TKI 治疗失败后的肿瘤组织标本或者新鲜活检肿瘤病灶组织，必须提供上述标本的相关病理学报告。
- •注：已提供肿瘤组织样本或新获得的（活检后无抗肿瘤治疗）肿瘤病灶组织核心部分之前没有经过照射。福尔马林固定石蜡包埋组织块优于载玻片，新获得的活检优先于存档组织。
- •根据东部肿瘤协作组（ECOG）标准，体能状态评分为 0 或 1；
- •1） 血常规检查：（筛查前 14 天内未输血、未使用 G-CSF、未使用药物纠正）
- •血红蛋白（HB）≥90 g/L；
- •中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L；
- •血小板计数（PLT）≥100×109/L；
- •白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L 或本研究中心的正常值下限，并且≤15×109/L；
- •2）生化检查：（筛查前 14 天内未输血或白蛋白）
- •AST 和 ALT≤1.5 x ULN（如存在肿瘤肝转移，≤5 x ULN）；
- •ALP≤2.5 x ULN（如存在肿瘤骨转移，≤5 x ULN）；
- •TBiL≤1.5 x ULN；
- •ALB≥30 g/L；
- •Cr≤1.5 x ULN，同时肌酐清除率(CrCL)≥60 mL/min（顺铂）或 CrCL ≥50 mL/min（卡铂）（Cockcroft-Gault 公式）；
- •APTT≤1.5 x ULN，同时 INR 或 PT≤1.5 x ULN（未接受抗凝治疗）
- •任何既往治疗、手术或放疗导致的不良事件必须已缓解至 0 或 1 级（根据美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 5.0），任何等级的脱发除外。
- •愿意并能够遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
- •育龄妇女必须在首次用药前 3 天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性。育龄妇女受试者和伴侣为育龄妇女的男性受试者必须同意在研究期间和末次给予研究药物后 180 天内采用高效方法避孕。
排除标准
- •1） 排除肿瘤组织学或细胞学病理证实合并小细胞肺癌成分，或鳞癌成分超过 10%。
- •2） 合并其他有已知药物治疗的驱动基因突变，包括但不仅限于：ALK 基因重排、ROS1 突变、BRAF600E 突变。
- •3） 既往接受过针对晚期 NSCLC 的系统化疗。
- •4） 排除无可测量病灶受试者。
- •5） 排除有癌性脑膜炎、脊髓压迫等情况的受试者。未针对脊髓压迫进行明确的手术和 / 或放疗，或对于既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据表明随机化前疾病在临床上稳定≥2 周。
- •6） 排除未经治疗的中枢神经系统（CNS）肿瘤转移的受试者。如果受试者的 CNS 肿瘤转移仅限于幕上和 / 或小脑，已经接受过充分治疗（放射治疗或 CNS 转移灶的手术），临床稳定（影像学检测，首选增强 MRI 或 CT）已维持至少 4 周，并且受试者的神经系统等临床症状能够在首次用药前至少 2 周恢复至 NCI-CTC AE ≤1 度，则可以参加研究。如果在筛选期扫描时发现患者出现新的无症状 CNS 转移者，必须接受放射治疗或者 / 和 CNS 转移灶的手术。此外，受试者如果使用皮质类固醇类激素治疗相关临床症状，接受剂量稳定或逐渐降低的≤10 mg/天的泼尼松（或等价物）至少 2 周方可参加研究，否则不能入组。
- •7）既往接受过针对 PD-1 受体或其配体 PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）受体的治疗。
- •1） 排除存在任何活动性、已知或可疑自身免疫疾病的受试者。
- •2） 排除首次用药前 14 天内，需要使用皮质类固醇（>10 mg/天的泼尼松或等价物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。
- •3） 排除首次用药前 1 个月内用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗的受试者。
- •4） 排除正在参加其他临床研究或首次用药时间距离前一项临床研究结束（末次给药）时间少于 4 周（或该研究药物的 5 个半衰期）的受试者。
- •5） 排除预期在研究中需要任何其它形式的抗肿瘤治疗的受试者。
- •6） 入组前 4 周内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复的受试者。
- •7） 首次用药前 4 周内>30 Gy 的非胸部放射治疗者，首次用药前 6 个月内>30 Gy 的胸部放射者，以及首次用药前 2 周内接受≤30 Gy 的姑息性放射者，且未能从这些干预措施的毒性和 / 或并发症恢复至 NCI-CTC AE ≤1 度（脱发和疲劳除外）的受试者。
- •8） 排除高度怀疑有间质性肺炎的受试者；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病。
- •9） 排除需要同时治疗的其他活动性恶性肿瘤的受试者。
- •10） 排除首次用药前 5 年内患有除非小细胞肺癌之外的其它恶性肿瘤。
- •11） 排除患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常的受试者。
- •12） 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前 1 年内接受过抗结核治疗。
- •13） 排除首次用药前 4 周内发生过严重感染的受试者，包括但不局限于需要住院治疗的感染并发症，菌血症，重症肺炎等。排除伴有任何活动性感染的受试者。不排除肺癌淋巴扩散的情况。
- •14） 排除准备进行或者既往接受过组织 / 器官移植的受试者。
- •15） 排除首次用药前 30 天内接种过或将接种活疫苗的受试者。
- •16） 排除首次用药前伴有铂类药物治疗禁忌症的受试者：痛风、水痘、带状疱疹、≥2 级外周神经病变。
- •17） 未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水；经过引流后症状稳定至少两周的受试者是可以入组的。
- •18） 排除伴有未控制的肿瘤相关疼痛的受试者。
- •1） 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。
- •2） 未经治疗的活动性肝炎。乙肝：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV DNA 检测值高于正常值上限；丙肝：丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）阳性，HCV RNA 阳性；合并乙肝和丙肝共同感染。
- •注：乙肝核心抗体（HBcAb）阳性者，也需检测 HBV-DNA， HBV DNA 检测值低于正常值上限才可入组。
- •过敏反应和药物不良反应
- •1） 对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应。
- •2） 对培美曲塞、铂类或其预防用药等有严重过敏史。
- •排除伴有精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用等情况的受试者。
- •根据研究者的判断，排除患有可能混淆研究结果、干扰受试者参与研究程序或不符合受试者参加研究最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据的受试者。
结局指标
主要结局
总生存期（OS）
时间窗: 研究期间
次要结局
- 无进展生存期（PFS）（IRC 评估）；客观缓解率（ORR）；疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DoR）；至缓解时间（TTR）；研究者根据 RECIST 1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）(研究期间)
- 包括与研究药物相关的不良事件（AE）、实验室检查异常值、严重不良事件（SAE），依据 NCI-CTCAE V5.0 标准判断(研究期间)
研究者
张勇东
泰州君实生物医药科技有限公司 / 苏州君盟生物医药科技有限公司 / 上海君实生物医药科技有限公司
研究点 (69)
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