一项在携带 TP53 Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中评估 GenSci128 片安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的国际多中心、开放标签、首次人体 I 期研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 尚未招募
- 发起方
- 长春金赛药业有限责任公司
- 入组人数
- 82
- 试验地点
- 14
- 主要终点
- 肿瘤大小
研究概览
简要总结
Part1 主要目的： 评估 GenSci128 在携带 TP53 Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性和耐受性；确定 GenSci128 在携带 TP53 Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的 MTD（如有）和 RDE； 次要目的： 评估 GenSci128 在携带 TP53 Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤受试者中的单次给药和多次给药的 PK 特征；评估 GenSci128 在携带 TP53Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤受试者的有效性； 探索性目的： 评估血浆游离 ctDNA 作为对 GenSci128 治疗缓解的 PD 生物标志物；探索其他基因突变状态（如 KRAS）与 GenSci128 疗效的相关性；探索 TP53 Y220C 突变在肿瘤组织与血液样本的一致性及临床价值；评估血液中 MIC-1 作为 GenSci128 治疗的 PD 生物标志物； Part2 主要目的： 确定 RP2D； 次要目的： 比较 GenSci128 在两个剂量水平下治疗携带 TP53 Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤受试者的有效性；比较 GenSci128 在两个剂量水平下治疗携带 TP53 Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤受试者的安全性；比较 GenSci128 在两个剂量水平下治疗携带 TP53 Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤受试者的 PK 特征； 探索性目的： 评估血浆游离 ctDNA 作为对 GenSci128 治疗缓解的 PD 生物标志物；探索其他基因突变状态（如 KRAS）与 GenSci128 疗效的相关性；探索 TP53 Y220C 突变在肿瘤组织与血液样本的一致性及临床价值；评估血液中 MIC-1 作为 GenSci128 治疗的 PD 生物标志物；
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.能够理解并自愿签署书面知情同意书（在 GenSci128 首次给药前和开始任何研究程序 前）；
- •2.自愿且能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他指定的研究程序；
- •3.签署 ICF 时年龄>=18 岁（如果研究开展地区管辖范围内的法定同意年龄> 18 岁，则应 达到法定同意年龄）；
- •4.既往肿瘤组织有证据表明存在 TP53 Y220C 突变；
- •5.组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体瘤，并在标准治疗后发生疾病进展，或 研究者认为不存在可用且有效的标准治疗方案；
- •6.能够提供新鲜或存档的肿瘤组织（FFPE 组织块或至少 10 张未染色切片）；这些样本 将用于在中心实验室回顾性检测 TP53 Y220C 和其他基因（如 KRAS）突变；
- •7.通过 RECIST v1.1 评估为至少有一个可测量的病灶；
- •8.ECOG 状态为 0 或 1；
- •9.预期生存期>=3 个月；
- •10.在 GenSci128 首次给药前 7 天内具有足够的血液学和器官功能，；
- •11.有 WOCBP 必须自愿在接受 GenSci128 治疗时和末次给药后 30 天内采取充分的避孕措 施，且在 GenSci128 首次给药前 7 天内血清或尿液 HCG 检测结果呈阴 性；
- •12.有生育能力的男性必须自愿在接受 GenSci128 治疗时和末次给药后 30 天内采取充分的 避孕措施；
排除标准
- •1.在 GenSci128 首次给药前<=2 年内患有任何活动性恶性肿瘤，除外本研究中正在研究的 癌症和任何已治愈的局部复发性癌症（例如：切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅表性膀胱癌，宫颈原位癌或乳腺原位癌）；
- •2.被诊断为患有原发性 CNS 肿瘤；
- •3.患有 CNS 转移，除外在 GenSci128 首次给药前至少 2 周内无症状、神经系统稳定且无需 类固醇治疗；
- •4.有软脑膜疾病或脊髓压迫病史；
- •5.在 GenSci128 首次给药前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作；
- •6.患有活动性感染，需要静脉注射抗生素或其他需要住院治疗的不受控制的间发疾病， 轻微感染，例如可使用短期口服抗生素治疗的牙周感染或 UTI 可允许入组；
- •7.患有无法控制的高血压（定义为：接受了最佳的医疗干预，血压仍≥150/90 mmHg）；
- •8.患有与心脏相关的以下任何疾病： a) 在 GenSci128 首次给药前 6 个月内，有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史； b) 在 GenSci128 首次给药前 4 周内， NYHA 评估为 III 级或以上（详见附件 6）； c) 在 GenSci128 首次给药前 4 周内，通过 ECHO 或 MUGA 扫描评估 LVEF< 50%； d) 基于筛选期收集的 3 张连续静息心电图， QTcF> 470 msec； e) 伴有导致尖端扭转型室速风险增加的任何因素（如尽管接受了标准治疗仍存在的 低钾血症，长 QT 综合征家族史）； f) 任何临床显著的心脏节律，传导或静息心电图形态异常（例如完全性左束支传导 阻滞，2/3 级房室传导阻滞）；
- •9.既往有器官移植史或者同种异体干细胞移植史；
- •10.既往接受过 p53 Y220 突变选择性激活剂治疗；
- •11.已知对 GenSci128 和 / 或其任何辅料严重过敏；
- •12.在 GenSci128 首次给药前 4 周内接受过大手术者；
- •13.在 GenSci128 首次给药前接受过以下抗肿瘤治疗者： a) 2 周内接受过具有抗肿瘤活性的草药或中成药治疗； b) 4 周内接受过放疗； c) 3 周内接受过化疗或内分泌治疗； d) 5 个半衰期或 4 周内（以较短者为准）接受过生物制品（比如：细胞因子或抗体） 或小分子靶向药物治疗；
- •14.在 GenSci128 首次给药前 5 个半衰期或 14 天内（以较长者为准）接受过 CYP3A4 酶或 Pgp 的强效诱导剂或抑制剂，或质子泵抑制剂，或已知有延长 QT/QTc 间期风险的药物；
- •15.有无法控制的需要经常引流的胸腔积液、心包积液或腹水（干预后≤14 天复发）；
- •16.在不能咀嚼、打破、压碎、打开或以其他方式改变产品形态的情况下，无法吞咽口服 药物（如片剂、胶囊）；
- •17.患有研究者认为会妨碍口服药物 GenSci128 的吸收的胃肠道疾病；
- •18.已知 HIV 感染（HIV 1/2 抗体阳性），或已知慢性乙型肝炎或丙型肝炎（若受试者 HBsAg 或 HBcAb 阳性，HBV-DNA 阴性，则允许入组；若受试者 HCV IgG 阳性，HCVRNA 阴性，则允许入组）；
- •19.既往抗肿瘤治疗导致的 NCI CTCAE v5.0 分级>1 级的持续毒性；
- •20.哺乳期或计划在研究期间或 GenSci128 末次给药后 30 天内进行哺乳的女性；
- •21.患有其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常情况，可能增加参与研究或 GenSci128 给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者的判断受试者不 适合参加本研究；
- •22.同时参与另外一项治疗性临床研究。
研究组 & 干预措施
试验组
第 1 阶段： 加速滴定设计将在剂量水平 1 和剂量水平 2 中进行，且进行受试者内剂量递增。
- 如果在剂量水平 1 的 DLT 观察期间，首例受试者未发生>=2 级的 TEAE，则将在间隔为期至少 5 个半衰期（由研究者和申办者根据已经获得的 PK 和安全性等数据决定）的洗脱期后，在剂量水平 2 中进行受试者内剂量递增，即，首例受试者可接受剂量水平 2 的治疗；
- 如果在剂量水平 1 的 DLT 观察期间，首例受试者发生了>=2 级的 TEAE，则停止受试者内剂量递增，且从剂量水平 1 开始启动 BF-BOIN 设计。 ●第 2 阶段: BF-BOIN 设计 如果在剂量水平 1 或剂量水平 2 中没有发生触发事件，则 BF-BOIN 设计将适用于剂量水平 3 至剂量水平 6。如果在剂量水平 1 或剂量水平 2 中发生了触发事件，则在观察到触发事件的剂量水平上提前采用 BF-BOIN 设计。 BF-BOIN 设计由两个相互关联的部分组成：剂量递增和回填。
结局指标
主要结局
肿瘤大小
次要结局
未报告次要终点