一项评价 FWD1802 单药治疗 ER+/HER2-不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学特征及抗肿瘤疗效的开放性 I/II 期临床研究

深圳福沃药业有限公司22 个研究点分布在 1 个国家开始时间: 2023年7月12日

适应症

试验速览

阶段: 1/2 期
状态: 招募中
发起方
试验地点: 22
主要终点: I 期研究：剂量限制性毒性（DLT）最大耐受剂量（MTD） II 期推荐剂量（RP2D）

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

1.主要目的 I 期研究：确定 FWD1802 单药治疗 ER 阳性，HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌受试者的 II 期推荐剂量（RP2D）和 / 或最大耐受剂量（MTD）。 II 期研究：以客观缓解率（ORR）评估 RP2D 剂量下 FWD1802 单药治疗 ESR1 基因突变的 ER 阳性/HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌有效性。 2.次要目的 I 期研究：评估 FWD1802 单药治疗 ER 阳性，HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌的安全性和耐受性。评价 FWD1802 的药代动力学（PK）特征。评估 FWD1802 单药治疗 ER 阳性，HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌的有效性。 II 期研究：评估 RP2D 剂量下 FWD1802 单药治疗 ESR1 基因突变的 ER 阳性/HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌有效性。评估 RP2D 剂量下 FWD1802 单药治疗 ESR1 基因突变的 ER 阳性/HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌安全性。评估 RP2D 剂量下 FWD1802 单药治疗在 ESR1 基因突变的 ER 阳性/HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的 PK 特征。

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 单臂试验
盲法: 开放

入排标准

年龄范围: 18岁至无上限（—）
性别: Female

入选标准

•自愿参加临床试验并签署知情同意书。
•年龄≥ 18 岁的女性。
•可提供血液样本在中心实验室检测 ESR1 突变状态和其他生物标志物评估。在 I 期研究阶段，将回顾性检测 ESR1 突变状态；在 II 期研究阶段，仅入组有确定 ESR1 基因突变的受试者（详见附录 5）。
•注：若受试者签署知情同意书前进行了 ESR1 突变的检测，且检测后未接受过新的抗肿瘤治疗，可接受既往 ESR1 检测报告。
•组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性的 ER 阳性且 HER2 阴性的乳腺癌受试者。
•ER 阳性的标准：免疫组化染色显示不少于 10%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色。
•HER2 阴性的标准：免疫组化染色[IHC，染色强度范围 0-3]强度为 0，1+；如果强度显示为 2+，须进行原位杂交[ISH]确认是阴性。
•受试者非卵巢功能抑制药物性绝经的判定，需满足以下任一标准：
•既往接受过双侧卵巢切除术；
•年龄< 60 岁（分为以下情况）：
•a）从未接受过化疗、卵巢功能抑制剂治疗和 SERM 类药物（TAM、托瑞米芬），闭经≥12 个月，E2 和 FSH 处于绝经后水平，可判定为绝经状态；
•b)接受过化疗且化疗诱导的闭经≥12 个月，E2 和 FSH 处于绝经后水平，可判断为绝经状态；
•c)使用 SERM 类药物（TAM、托瑞米芬）的患者，E2 和 FSH 处于绝经后水平，可判定为绝经状态；
•注：为判断的准确性，推荐：① <45 岁患者，一般不轻易判定绝经状态，除非有卵巢早衰家族史等特殊情形；② 45~50 岁患者，如闭经≥24 个月，E2 和 FSH 连续 3 次处于绝经后水平，可判定为绝经状态；③ E2 和 FSH 判断绝经状态的界值推荐为 FSH>40 U/L 且 E2<30 pg/mL（110 pmol/L）；需要特别注意 E2 检测的假性增高 21；④ 正在使用卵巢功能抑制剂患者，无法准确判断生理性绝经状态，由研究者基于临床情况给予检查和判断。
•绝经前或围绝经期女性受试者必须接受在研究治疗期间使用并维持卵巢功能抑制剂（LHRH 激动剂）治疗（需在研究药物治疗前 14 天开始卵巢功能抑制剂治疗）。
•既往治疗史，需要满足如下要求：
•a)在标准治疗期间进展，或对标准治疗不耐受，或不适合标准治疗；
•b)既往接受辅助内分泌治疗满 2 年，且治疗中或治疗结束 1 年内复发；或针对晚期阶段至少接受过 1 线内分泌治疗且晚期内分泌任一线数维持治疗至少 6 个月后进展，内分泌治疗线数不限；
•c)既往接受针对晚期阶段的化疗≤2 线；
•注：如果化疗方案因疾病进展以外的原因而停止并且持续时间少于 21 天，则不视为 1 个化疗线数。评估治疗线数和洗脱时间时，本研究将抗体偶联药物视为化疗药物。
•d)既往使用过氟维司群，且氟维司群末次用药至本研究首次用药间隔至少 6 周；
•e)既往他莫昔芬末次用药至本研究首次用药前需间隔至少 6 周；
•f)既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗≤1 线。
•美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0 或 1 分（详见附录 1）。
•至少有一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）v 1.1 标准的可测量病灶，既往接受过放疗或接受其他局部区域治疗的肿瘤病灶确认疾病进展方可作为可测量病灶。
•注：I 期研究阶段：可纳入无其他可评估病灶仅存在经 CT 或 MRI 证实的溶骨性骨病灶的受试者。
•预期生存期≥ 3 个月。
•受试者在筛选时具备充分的脏器和骨髓功能（要求筛选期检查前 7 天内未曾输血、未使用人体白蛋白制剂、未使用造血刺激因子类药物纠正），具体定义如下：
•绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 109/L；
•白细胞计数（WBC）≥3.0×109/L 且≤15×109/L；
•血小板计数（PLT）≥ 100 × 109/L；
•血红蛋白（HGB）≥ 100 g/L；
•血清总胆红素（TBIL）≤ 1.5 ×ULN；
•无肝转移受试者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）≤ 3 × ULN；
•肝转移的受试者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）≤ 5 × ULN；
•血清肌酐（Scr）≤ 1.5 × ULN 或根据 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率（Clcr）≥ 50 mL/min；
•活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN；
•国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 × ULN（接受抗凝治疗的受试者指标在治疗范围内）：
•对于接受华法林治疗的患者，需要 INR 稳定在 2.0~3.0；
•对于接受肝素治疗的患者，APTT 需在 1.5~2.5×ULN(或恢复到开始肝素治疗前的数值)之间；
•如果人工心脏瓣膜需要抗凝治疗，允许 INR 稳定在 2.5~3.5；
•超声心动图显示 LVEF> 50%。
•具有生育能力的女性必须在首次用药前 7 天内，血清妊娠试验结果为阴性，且必须为非哺乳期。具有生育能力的女性受试者自愿签署知情同意书后直至末次研究用药 6 个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等、所有女性受试者将被认为具有生育能力，除非该女性受试者已自然绝经、已进行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除）。

排除标准

•脑膜转移、癌性脑膜炎、脊髓受压、有症状或不满足临床稳定的中枢神经系统（CNS）转移。
•注：临床稳定的定义是首次给药前 4 周内未经治疗或在首次给药前至少 4 周脑部病灶已接受局部治疗(如放疗、手术等)，且无需进行任何降颅压剂、糖皮质激素或抗惊厥药物治疗。
•病史记录或可能影响口服研究药物吸收的持续肠胃疾病或其他吸收不良情况，包括但不限于：
•a)无法服用口服药物；
•c)既往接受过影响吸收的外科手术，包括全部 / 部分胃切除术；
•d)克罗恩病、溃疡性结肠炎；
•e)首次给药前 6 个月内接受过活动性消化性溃疡病的治疗；
•f)吸收不良综合征、无法控制的恶心、呕吐、腹泻。
•有症状的内脏转移患者，或伴有临床症状且不稳定的胸腔积液或腹腔积液或心包积液或肺淋巴管炎患者；接受过腔内灌注治疗、穿刺 / 引流的患者，需在积液稳定后 14 天及以上入组；或其他经研究者判断不适合进行内分泌治疗的情况。
•既往治疗未满足以下洗脱时间：
•a)首次用药前 4 周内使用其他研究性药物或研究性器械；
•b)首次用药前 2 周内接受过 CDK4/6i 或 mTOR，4 周内接受过其他靶向治疗、化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗；
•c)首次用药前 2 周内接受过放疗、内分泌药物或抗肿瘤适应症的中成药（氟维司群和他莫昔芬洗脱时间参见入组标准 6）；
•d)首次用药前 6 周内接受丝裂霉素和亚硝基脲类药物治疗。
•e)首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用已知为 CYP3A4 的中 / 强抑制剂、中 / 强诱导剂的药物或草药补充剂的受试者（详见附录 4）。
•f)首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用抑制胃酸产生的药物的受试者（详见附录 4）。
•g)首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的药物的受试者（详见附录 4）。
•此前抗肿瘤治疗的毒性反应未恢复至≤1 级（脱发，化疗引起的外周神经毒性≤2 级者可入选）。
•在首次研究药物治疗前 4 周内实施过外科大手术（活检术除外）或者手术切口没有完全愈合。
•入组前 5 年内患有已知的其他恶性肿瘤（除外已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌）。
•间质性肺病，药物间质性肺病，或在首次研究药物治疗前 4 周内胸部 CT 扫描发现任何活动性肺炎证据。
•经过降压治疗后仍未能控制的高血压（收缩压>150mmHg 或舒张压>95 mmHg）。
•活动性乙型肝炎（即：乙型肝炎病毒表面抗原检测阳性，且 HBV DNA>500 IU/mL 或 2000 拷贝/mL 或 HBV DNA 在最低检测下限以上（如果研究中心的 HBV DNA 检测值下限在 500 IU/mL 或 2000 拷贝/mL 以上））；丙型肝炎病毒（HCV）感染（即：丙型肝炎病毒抗体阳性且 HCV-RNA 阳性或 HCV-RNA 高于研究中心检测下限）。
•已知的 HIV 感染或已知的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)病史；活动性结核病；活动性梅毒感染。
•给药前 14 天内任何需要全身应用抗生素的严重感染，或需接受全身治疗的活动性感染。
•6 个月内发生过动 / 静脉血栓事件，包括脑血管意外（如短暂性脑缺血、脑出血等）、深静脉血栓及肺栓塞等。
•活动性心脏疾病或心功能障碍史，包括以下任何一项：
•a)筛选前 2 年内存在特发性症状性心动过缓或筛查时静息心率(<50bpm)；
•b)筛选前 1 年内有心绞痛史或有症状的冠心病史；
•c)有充血性心力衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥3 级）或心肌病史或心肌缺血并需长期使用药物控制；
•d)筛选前 6 个月内曾发生急性心肌梗死事件；
•e)筛选前 1 年内，室性心律失常病史或任何需要治疗或者干预的≥ 2 级室上性心律失常，或存在室性心律失常危险因素：
•f)任何增加 QTc 延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如症状性心脏衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、直系亲属中有长 QT 综合征或 40 岁前不明原因猝死的家族史。肥厚性心肌病和临床上显著的瓣膜狭窄疾病；
•g)控制不良的心房颤动、半年内冠状动脉 / 外周动脉旁路移植史或脑血管症状包括短暂性脑缺血发作；
•h)心电图检测 QTcF（Fridericia 公式校正）> 470ms；
•i)存在心电图异常，研究者认为有临床意义，包括完全性左束支传导阻滞，二度或三度心脏传导阻滞，病态窦房结综合征。
•对方案使用的研究药物或辅料有严重过敏反应病史。
•既往使用过除氟维司群以外的选择性雌激素受体降解剂或使用过其他抑制 ER 信号通路的研究性药物。
•患有活动性或慢性角膜疾病、需要持续治疗的其他活动性眼病或任何临床显著的角膜疾病而无法充分监测药物性角膜病变的患者。
•药物滥用史、酗酒或吸毒史者。
•研究药物首次给药前 4 周内使用过活疫苗或减毒活疫苗；研究药物首次给药前 14 天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等；有异体器官移植、异体外周造血干细胞移植或骨髓移植史。
•研究者判定不适合进入本研究的情况，包括且不仅限于既往有明确的神经疾病史，如癫痫、痴呆、依从性差者，以及研究者认为具有不适合参加本研究的其他情况。

结局指标

主要结局

I 期研究：剂量限制性毒性（DLT）最大耐受剂量（MTD） II 期推荐剂量（RP2D）

时间窗: 筛选期、单次给药期、多次给药期、随访期

II 期研究：研究者基于 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）

时间窗: 筛选期、单次给药期、多次给药期、随访期

次要结局

I 期研究：安全性终点：实验室指标、12-导联心电图、生命体征、治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）。依据 NC1-CTCAE V5.0 标准判断不良事件 / 严重不良事件的发生率以及严重程度和与药物的相关性药代动力学终点：FWD1802 的血药浓度达峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC,包括 AUC0-t、AUC0-∞）、末端消除半衰期（T1/2）等 PK 参数有效性终点：研究者基于 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）总生存期（OS）(筛选期、单次给药期、多次给药期、随访期)
II 期研究：有效性终点：研究者基于 RECIST v1.1 评估的 CBR、DoR、DCR、PFS、OS 安全性终点：实验室指标、12-导联心电图、超声心动图、生命体征、体格检查、TEAE 和严重不良事件 SAE 药代动力学：稳态谷浓度（Cmin,ss）、稳态峰浓度（Cmax,ss）、波动系数（DF）、平均稳态血药浓度（Cave,ss）、蓄积指数（RAC）(筛选期、单次给药期、多次给药期、随访期)
FWD1802 代谢途径：人体血浆中 FWD1802 主要代谢物鉴定及浓度检测（如适用）。(筛选期、单次给药期、多次给药期、随访期)
[18F] -荧光雌二醇(FES) PET/CT 检测受试者全身的 ER 靶点抑制与疗效的相关性。(筛选期、C2D1)
ESR1 突变状态与疗效相关性。(筛选期)
ctDNA 与疗效相关性。(（仅 C 部分）C1D15、C2D1、EOT)

研究者

发起方

深圳福沃药业有限公司

研究点 (22)

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