CTR20212472进行中（未招募）1 期
HS-10376 在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的 I/II 期临床研究
未提供22 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 380 人开始时间: 2021年10月11日
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 380
- 试验地点
- 22
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
在剂量递增期，通过 DLT、MTD 和其他指标评价 HS-10376 在局部晚期或转移性 NSCLC 受试者中口服给药的安全性和耐受性。在剂量扩展期，根据研究者评估，通过 ORR 来确定 HS-10376 在携带 EGFR 和 / 或 HER2 20 外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者的疗效。在剂量延伸期，根据 IRC 评估，通过 ORR 来确定 HS-10376 在携带 EGFR 20 外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者的疗效。
研究设计
- 研究类型
- 其他 其他说明:安全性、耐受性、药代动力学和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年满 18 周岁（≥18 周岁）的男性或女性。
- •组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ⅢB 期/ⅢC 期/Ⅳ期），局部晚期的受试者需满足无法及逆行根治性手术，且不耐受或拒绝根治性放化疗。
- •根据 RECIST1.1，受试者至少有一个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15mm）。
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为 0~1 分并且在首次给药前 2 周没有恶化。
- •最小预期生存大于 12 周。
- •育龄期女性受试者从签署知情同意起到末次给药后 6 个月内愿意采取合适的避孕措施且不应该哺乳；男性受试者从签署知情同意起到末次给药后 6 个月内愿意使用屏障避孕（即避孕套）。
- •女性受试者在首次给药前 7 天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：
- •a. 绝经后定义为年龄≥60 岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少 12 个月；
- •b. 年龄小于 60 岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或以上，且促黄体激素和卵泡刺激激素水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后；
- •c. 曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。
- •自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。
- •a. 现有标准治疗失败或不适合标准治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者。
- •b. 受试者需提供肿瘤组织标本用于中心实验室分析 EGFR 和 / 或 HER2 20 外显子插入突变状态。
- •组 1：经至少一线治疗后进展的、EGFR 20 外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者。
- •a. 受试者需提供最近一次既往治疗期间进展或之后的肿瘤活检组织用于分析 EGFR 和 / 或 HER2 20 外显子插入突变状态。
- •b. 针对局部晚期或转移性 NSCLC，既往接受过系统性全身治疗。
- •c. 既往接受过 EGFR TKI 治疗的受试者可入组，除外 EGFR TKI 治疗期间被评价为客观缓解并随后进展的受试者。
- •组 2：初治的、EGFR 20 外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者。
- •a. 受试者需提供诊断为局部晚期获转移性 NSCLC 的肿瘤组织标本用于检测 EGFR 和 / 或 HER2 20 外显子插入突变状态。
- •b. 既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 进行的任何系统性全身治疗。
- •组 3：经至少一线治疗后进展的、HER2 20 外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者。
- •a. 受试者需提供最近一次既往治疗期间进展或之后的肿瘤活检组织用于分析 EGFR 和 / 或 HER2 20 外显子插入突变状态。
- •b. 针对局部晚期或转移性 NSCLC，既往接受过系统性全身治疗。
- •c. 既往接受过 pan-HER TKI 治疗的受试者可入组，除外既往 TKI 治疗期间被评价为客观缓解并随后进展的受试者。
- •a. 受试者需提供最近一次既往治疗期间进展或之后的肿瘤活检组织用于检测 EGFR 20 外显子插入突变状态。
- •b. 针对局部晚期或转移性 NSCLC，既往接受过至少 1 线治疗并且不超过 2 种系统性全身治疗。
- •c. 既往接受过 EGFR TKI 治疗的受试者可入组，除外既往 TKI 治疗期间被评价为客观缓解并随后进展的受试者。
排除标准
- •既往使用过或正在使用 EGFR Ex20ins 抑制剂、 HER2 Ex20ins 抑制剂以及 EGFR Ex20ins 和 HER2 Ex20ins 双靶点抑制剂进行治疗。
- •研究治疗首次给药前 14 天内接受过或研究期间需要继续接受细胞毒性化疗药物、试验性药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗或其他抗肿瘤药物（包括分子靶向治疗或生物治疗）。
- •研究治疗首次给药前 2 周内曾经接受局部放疗；研究治疗首次给药前 4 周内，接受过超过 30%的骨髓照射，或接受过大面积放疗。
- •脊髓压迫或脑转移；存在脑膜转移或脑干转移。
- •研究药物首次给药前 7 天内使用或研究期间需要继续接受 CYP3A4、CYP2C8 和 / 或 P-gp 的强抑制剂、强诱导剂或为 CYP3A4、CYP2C8 和 / 或 P-gp 敏感底物治疗窗窄的药物或食物。
- •存在既往抗肿瘤治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0 版）≥2 级的毒性（脱发和遗留的神经毒性除外）。
- •其他原发性恶性肿瘤病史，除外：a. 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5 年无活动并且复发风险极低；b. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；c. 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌；d. 有明确治疗的非转移性前列腺癌。
- •骨髓储备或肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室限值（实验室检查抽血前 1 周内无纠正治疗）：a. 绝对嗜中性粒细胞计数＜1.5×10^9/L；b. 血小板计数＜90×10^9/L；c. 血红蛋白＜90g/L；d. 总胆红素＞1.5×正常值上限（ULN）；若有明确的 Gilbert 综合症或肝转移，总胆红素＞3.0×ULN；e. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转氨酶（AST）＞2.5×ULN；如存在肝脏转移，则丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转氨酶＞5.0×ULN；f. 肌酐＞1.5×UNL 并且肌酐清除率＜50 mL/min；g. 国际标准化比（INR）＞1.5，且部分活化凝血酶原时间（APTT）＞1.5×ULN；h. 血清白蛋白（ALB）＜28g/L；i. 血清脂肪酶和血清淀粉酶 ＞1.5×ULN。
- •符合以下任意一项心脏检查标准：a. 静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经 Fridericia 校正的 QT 间期（QTcF）平均值＞470 msec；b. 静息 ECG 提示存在任何有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或 ECG 形态学异常；c. 存在任何增加 QTc 延长或心率失常事件风险的因素； d. 左室射血分数（LVEF）＜50%。
- •有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：a. 研究药物首次给药前 6 个月发生心肌梗死；b. 首次给药前 6 个月发生不稳定型心绞痛；c. 首次给药前 6 个月发生充血性心力衰竭；d. 首次给药前 6 个月发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作；e. 具有临床意义的房性心律失常病史；f. 具有重要临床意义的室性心律失常病史，或筛选期内发生任何室性心律失常。
- •首次给药前 6 个月发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；筛选期空腹血≥7.8mmol/L 或糖化血红蛋白检测值≥7.5%的糖尿病受试者。
- •严重或控制不佳的高血压；筛选期内收缩压≥160mmHg 或舒张压≥100mmHg。
- •首次给药前 4 周内发生过严重感染。
- •首次给药前 30 天内已接受连续类固醇治疗超过 30 天、或需要长期（≥30 天）使用类固醇治疗者（需要长期吸入糖皮质激素的哮喘受试者除外），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。
- •已获知存在活动性传染病，如活动性乙肝或丙肝、结核、梅毒或人类免疫缺陷病毒 HIV 感染等。不主动筛查活动性传染病。
- •存在临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收。
- •其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病。
- •妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性受试者。
- •经研究者判断存在任何危及受试者安全或干扰研究评估状况的受试者。
- •研究治疗首次给药前 28 天内接受抗肿瘤单克隆抗体治疗（包括免疫治疗）。
- •存在需要临床干预的胸腔积液 / 腹腔积液；存在心包积液。
- •研究治疗首次给药前 4 周内，受试者曾接受过大手术。
- •正在接受或研究期间需要继续接受已知可延长 QT 间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗。
- •首次给药前 1 个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向。
- •首次给药前 3 个月内发生过严重动静脉血栓事件。
- •肝性脑病 、 肝肾综合征或 ≥Child-Pugh B 级肝硬化 。
- •既往有严重的神经或精神障碍史，包括癫痫、痴呆或重度抑郁等干扰评估的状况。
- •既往有严重过敏史者，或对 HS-10376 的任何活性或非活性成分或对与 HS-10376 化学结构类似或 HS-10376 同类别的药物有超敏反应史。
- •经研究者判断可能对研究的程序和要求依从性不佳的受试者。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。
时间窗: 剂量递增期。
次要结局
- 研究期间的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE），异常有临床意义的生命体征、体格检查和实验室检查结果、ECOG 评分、十二导联心电图，及需特别关注的 AE 等。(在前期进行密集安全性评估后，按照自 C3D1 开始每 1 周期（3 周）一次直到 C6，C7D1 开始每 2 周期（6 周）一次直到第 18 周期，之后每 4 周期（12 周）一次的流程进行安全性评估，直至末次给药后 28 天。)
- HS-10376 及其活性代谢产物 HAS-005822 的药代动力学特征。(剂量递增期的单次给药和重复给药阶段；剂量扩展期第 1 周期和第 2 周期。)
- 根据 RECIST 1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。(自重复给药开始每 2 个周期一次，直至 18 周期；此后每 4 个周期一次，直至疾病进展或退出试验。)
研究者
朱丽丽
江苏豪森药业集团有限公司
研究点 (22)
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