CTR20251646进行中（未招募）1 期
一项评价注射用 KH815 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初 步抗肿瘤活性的 I 期临床研究
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 发起方
- 成都康弘生物科技有限公司
- 试验地点
- 30
- 主要终点
- DLT
研究概览
简要总结
- Ia 期： 主要目的： 评价 KH815 治疗晚期实体瘤患者的安全性与耐受性，确定剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和 Ib 期扩展阶段推荐剂量（RDE）。 次要目的： 评价 KH815 在晚期实体瘤患者中的药代动力学（PK）特征； 评价 KH815 的初步疗效； 评价 KH815 在晚期实体瘤患者中的免疫原性。 探索性目的： 探索 KH815 疗效相关的生物标志物。
- Ib 期： 主要目的： 评价 KH815 治疗晚期实体瘤患者的安全性，确定 II 期临床试验的推荐剂量（RP2D）。 次要目的： 评价 KH815 的抗肿瘤活性； 评价 KH815 在晚期实体瘤患者中的 PK 特征； 评价 KH815 在晚期实体瘤患者中的免疫原性。 探索性目的： 探索 KH815 疗效相关的生物标志物
研究设计
- 研究类型
- 安全性
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
入选标准
- •充分理解并自愿签署知情同意书，同意遵循方案要求；
- •年龄：≥ 18 岁且 ≤ 75 岁；
- •预期生存时间 ≥ 3 个月；
- •经病理组织学和 / 或细胞学确诊的不可切除的晚期实体瘤，标准治疗失败 / 难治，或没有 / 不适用标准治疗。
- •注：不需要免疫组织学或其它方法确认 TROP2 表达，但需同意提供最近一次活检肿瘤组织样本（如有）用于 TROP2 表达的检测。
- •必须具有至少一处符合实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）v1.1 定义的可测量病灶（CT 和 / 或 MRI）（附录 1）；
- •美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分 ≤ 1 分（附录 2）；
- •既往抗肿瘤治疗的毒性已经恢复至 NCI CTCAE v5.0 定义的 ≤ 1 级（本研究方案另有规定的实验室检查指标除外）；
- •注：研究者判断与以下抗肿瘤治疗相关的慢性、稳定的 2 级毒性（定义为首次给药前三个月内未恶化至 > 2 级）可以纳入：
- •疲劳、全身乏力、脱发；
- •化疗导致的周围神经病变；
- •免疫治疗的残留内分泌毒性（甲状腺功能亢进 / 甲状腺功能减退、1 型糖尿病、高血糖、肾上腺功能不全、肾上腺炎）和皮肤毒性（皮肤色素沉着）。
- •筛选时骨髓储备、器官功能水平和全身营养状况必须符合下列要求：
- •a)骨髓：中性粒细胞计数绝对值（Absolute Neutrophil Count，ANC） ≥ 1.5×109/L（筛选前 1 周内不允许使用 G-CSF），血小板计数（Platelet Count，PLT） ≥ 100×109/L（筛选前 1 周内不允许输注血小板），血红蛋白（Hemoglobin，HGB） ≥ 80g/L（筛选前 1 周内不允许输注红细胞或血浆）；
- •b)肝脏：TBIL ≤ 1.5×正常上限（Upper Limit of Normal，ULN），无肝转移者 AST 和 ALT 均 ≤ 3×ULN，有肝转移者 AST 和 ALT 均 ≤ 5×ULN；
- •c)肾脏：血清肌酐（Serum Creatinine，Scr） ≤ 2×ULN 或肌酐清除率（Creatinine Clearance Rate，Ccr） ≥ 50mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算，见附录 3），尿蛋白 < 2+或 24 h 尿蛋白定量 < 1 g；
- •d)国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR） ≤ 1.5×ULN，凝血活酶时间（Prothrombin Time，PT） ≤ 1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，aPTT） ≤ 1.5×ULN；
- •e)无严重心脏功能异常，左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF） ≥ 50%，（超敏）心肌肌钙蛋白（Cardiac Troponin，cTn）I 或 T < ULN，基线静息 QTcF ≤ 480 msec。
- •f)全身营养状况： 血清白蛋白（Albumin， ALB） ≥35g/L
- •对于处于育龄期、与未行绝育术的男性伴侣有活跃性生活的女性患者，以及与处于育龄期的女性伴侣有活跃性生活的非绝育男性患者，在研究治疗期间及末次给药后 6 个月内，患者及其伴侣必须同意使用高效的避孕方法，并且必须同意在整个研究期间及末次给药后 6 个月内不冷冻或捐赠精子或卵子（育龄期的定义见 4.3.1 节）。
排除标准
- •怀孕或哺乳期的女性，或准备生育的女性或男性患者；
- •首次给药前接受过以下治疗的患者需排除：
- •a)首次给药前 4 周内接受过重大外科手术或预计需要在研究期间进行重大手术治疗；
- •b)首次给药前 4 周内接受过任意部位根治性放疗或胸部姑息性放疗，2 周内接受过除胸部外其它部位的姑息性放疗；
- •c)首次给药前 4 周内接受过大分子抗体类药物或细胞治疗；
- •d)首次给药前 2 周内接受过激素类抗肿瘤治疗；
- •e)首次给药前 2 周或 5 个半衰期内（以更长时间为准）使用过化疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）、免疫治疗（非抗体疗法）等抗肿瘤治疗；
- •f)首次给药前 1 周内接受过具有抗肿瘤作用的中药或中成药治疗；
- •g)首次给药前 1 周内接受过酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）治疗。
- •首次给药前 4 周内，曾接受过试验性药物治疗或参加过医疗器械的临床研究；
- •已知 6 个月内存在不稳定型心绞痛、心肌梗死或充血性心力衰竭【纽约心脏学会（New York Heart Association，NYHA）分级 II-IV 级】病史或需要抗心律失常治疗的临床显著心律失常（稳定型心房颤动、阵发性室上性心动过速除外）；
- •控制不佳的高血压（静息状态下收缩压 ≥ 160 mmHg 和 / 或舒张压 ≥ 100 mmHg）或糖尿病【糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）> 9.0%】；
- •难以控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流手术的腹水（每月一次或更频繁）；
- •因严重肺部原发性疾病或晚期恶性肿瘤并发症导致中重度呼吸困难者【改良呼吸困难指数（modified Medical Research Council，mMRC）量表 3/4 级】（附录 4），或需要持续吸氧治疗，或急性发作期的慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD），或筛选期影像学检查时不能排除有间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease，ILD）， 或任何自身免疫性疾病 / 结缔组织病变（ 如：类风湿性关节炎、干燥综合征、结节病）累及肺部的患者（经研究者判断肺部间质性病变稳定的除外） ；
- •首次给药前 2 周内有 ≥ 2 级的厌食、恶心、呕吐或腹泻者（经研究者判断病情稳定的除外）；
- •首次给药前 1 个月内有活动性中枢神经系统转移症状（定义为未经治疗且有意识障碍，认知障碍，头痛，癫痫发作，晕厥或眩晕，看、听、说、写、走等动作出现障碍，瘫痪等症状，或需要类固醇或抗惊厥药物治疗以控制相关症状），或存在小脑转移病灶（无论是否有临床症状），或在首次给药前 2 周内接受过针对中枢神经系统转移病灶的立体定向放疗，或计划在研究期间接受针对中枢神经系统转移的治疗（经治疗后无活动性中枢神经系统转移症状、无需类固醇治疗且放疗的急性毒性已经恢复的患者可以纳入）；
- •首次给药前 6 个月内有明显的活动性出血、肠梗阻或胃肠道穿孔史；
- •首次给药前 6 个月内新诊断出的需要治疗的血栓栓塞事件（控制稳定的下肢深静脉血栓患者、输液导管相关静脉血栓患者允许纳入）；
- •在首次给药前 5 年内诊断为其他恶性肿瘤，以下情况除外：经过根治 ≥ 3 年的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌，和 / 或经过根治切除 ≥ 3 年的原位癌；
- •既往有重度干眼、重度睑板腺疾病或睑缘炎，导致受试者角膜无法治愈或治愈延迟的角膜病变，在首次给药前 4 周内或预期在整个研究期间，需要进行抗血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）治疗的眼部疾病（如湿性老年性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞等）；
- •已知对 KH815 的任何成分过敏，或已知对大分子蛋白制剂 / 单克隆抗体曾发生过 ≥ 3 级过敏反应，或既往使用伊立替康等拓扑异构酶 I 抑制剂药物时发生过 ≥ 3 级的与药物相关的 AE（（经研究者判断毒性已经恢复且不影响 KH815 安全性评价的除外）；
- •受试者在首次给药前 2 周内或整个研究过程中需要使用强效细胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP）3A4 抑制剂或诱导剂至少 14 天（本研究不允许使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂，CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的代表性例子列表见附录 5）；
- •人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）抗体阳性，活动性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）或丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染，问诊患者存在未经治疗或正在治疗的结核病（经规范抗结核治疗并经研究者确认已治愈者可纳入）；
- •曾接受同种异体细胞或实体器官移植手术的患者；
- •首次给药前 2 周内， 合并需全身性治疗的活动性感染;
- •在 KH815 给药前 28 天内接种活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究过程中接种活疫苗或减毒活疫苗；
- •已知有精神类药物滥用史、酗酒史或吸毒史；
- •研究者认为可能影响研究的安全性、 有效性评价的医疗状况（如： 精神障碍）,或可能妨碍定期随访的客观因素（如： 家庭、 地理因素）
- •肿瘤侵犯包绕周围重要脏器及血管（如心脏、 食管、 上腔静脉等），或存在发生
- •食管气管瘘或食管胸膜瘘的风险， 或目前已有上腔静脉综合征的患者；
- •在首次给药前的筛选过程中， 病情迅速恶化， 如体能状态的严重降低；
- •研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况;
结局指标
主要结局
DLT
时间窗: DLT 观察期（D1-D21）
TEAE
时间窗: 试验全周期
次要结局
- 药代动力学，包括但不限于 Cmax、Tmax(试验全周期)
- 免疫原性(试验全周期)
- 抗肿瘤疗效(试验全周期)
研究者
研究点 (30)
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