一项 Acalabrutinib 联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 (R-CHOP) 治疗≤75 岁既往未经治疗的非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤受试者的 III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究

AstraZeneca AB/ 阿斯利康投资（中国）有限公司200 个研究点分布在 7 个国家开始时间: 2021年9月7日

适应症

试验速览

阶段: 3 期
状态: 进行中（未招募）
发起方
试验地点: 200
主要终点: 无进展生存期 PFS（由研究者根据 RECIST 1.1 评估）

研究概览研究设计入排标准结局指标研究者研究点记录与标识符相似试验

研究概览

简要总结

主要目的：在≤75 岁既往未经治疗且通过 GEP 选定的非 GCB DLBCL（ABC 或未分类）受试者中，根据研究者评估的应答来评价在 R-CHOP 中添加 Acalabrutinib 与安慰剂加 R-CHOP 单用相比是否会延长 PFS。次要目的：在≤75 岁既往未经治疗且通过 GEP 选定的非 GCB DLBCL（ABC 或未分类）受试者中，根据研究者的评估来评价 Acalabrutinib 加 R-CHOP 与安慰剂加 R-CHOP 相比的无事件生存期 (EFS)。在≤75 岁既往未经治疗且通过 GEP 选定的非 GCB DLBCL（ABC 或未分类）受试者中，根据 BICR 的评估来评价 Acalabrutinib 加 R-CHOP 与安慰剂加 R-CHOP 相比研究治疗结束时的 CR 率。在≤75 岁既往未经治疗且通过 GEP 选定的非 GCB DLBCL（ABC 或未分类）受试者中，评价 Acalabrutinib 加 R-CHOP 与安慰剂加 R-CHOP 相比的总生存期 (OS)

研究设计

研究类型: Interventional
主要目的: 平行分组
盲法: 双盲

入排标准

年龄范围: 18岁至 75岁（—）
性别: All

入选标准

•筛选时≥18 岁且≤75 岁的男性或女性
•能够理解研究的目的和风险，并能够提供签署的知情同意书，其中包括：
•(a) 遵循 ICF 和本研究方案中列出的要求和限制
•(b) 授权使用受保护的健康信息（根据国家和当地患者隐私法规）
•在进行任何强制性研究特定程序、采样和分析前，提供签名并注明日期的书面 ICF 知情同意。
•男性或女性避孕措施的使用应遵循当地有关临床研究受试者避孕方法的法规。
•男性受试者：对于有遗传毒性的试验药物，男性受试者应从入组（即进入第 1 周期）开始，在整个研究过程中使用避孕套，直到 Acalabrutinib、泼尼松（或等效药物）或利妥昔单抗末次给药或者长春新碱、环磷酰胺或多柔比星末次给药后 3 个月（以较长者为准）。对于有生育能力但未怀孕的伴侣，也应考虑避孕建议。
•男性必须同意在研究期间或 Acalabrutinib、泼尼松（或等效药物）或利妥昔单抗末次给药之前，或长春新碱、环磷酰胺或多柔比星末次给药后 3 个月（以较长者为准）避免捐精
•无生育能力的女性定义为永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或绝经后女性。如果女性在计划的随机分配之日前 12 个月（没有其他医学原因）适用下列情况，则认为其处于绝经后状态：
•对于<50 岁的女性，如果停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或以上且卵泡刺激素水平在绝经后范围内，则认为其处于绝经后状态。
•对于≥50 岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月，则认为其处于绝经后状态。
•有生育能力且与未绝育男性伴侣性生活活跃的女性必须同意从入组开始，在整个研究期间以及利妥昔单抗或环磷酰胺末次给药后 12 个月、多柔比星末次给药后 6 个月、长春新碱末次给药后 30 天和 Acalabrutinib 末次给药后 2 天（以较长者为准）采用一种高效避孕方法。高效避孕方法定义为持续正确使用时年失败率低于 1%的避孕方法。此后停止避孕应与负责医生讨论。周期性禁欲（推算日历法、症状体温法、排卵后安全期法）、体外射精法（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经均为不可接受的避孕方法。不得同时使用女用避孕套和男用避孕套。所有有生育能力的女性在访视 1 时的血清妊娠试验结果必须为阴性。
•有生育能力的女性必须同意从入组开始，在整个研究期间以及利妥昔单抗或环磷酰胺末次给药后 12 个月、多柔比星末次给药后 6 个月、长春新碱末次给药后 30 天和 Acalabrutinib 末次给药后 2 天（以较长者为准）采用界定的一种高效避孕方法
•有组织学记录的 DLBCL
•在首个 R-CHOP 周期（第 1 周期第 1 天）之前，确认可以提供足够的诊断性 FFPE 肿瘤组织样本用于中心实验室 COO 检测(见第 8.5.1.1 节)(c) 在试验性研究治疗第一周期（第 2 周期第 1 天）前，中心实验室通过 GEP（利用试验性 LymphMark 测定）确认非 GCB 亚型 DLBCL
•既往未接受过 DLBCL 治疗, 既往类固醇和 / 或长春新碱前期治疗以及 CNS 预防治疗除外
•美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0、1 或 2，且在基线或首次给药之日前过去的 2 周未出现恶化。筛选时仅归因于淋巴瘤的 ECOG 评分为 3 分被特别允许，只有在随机前 ECOG 评分恢复为 2 分或更低评分时，受试者才能被随机。
•国际预后指数 (IPI) 评分为 2 至 5。IPI 1 的受试者必须为 Ann Arbor 分期 III 或 IV 期
•依据 Ann Arbor 分期为 II、III 或 IV 期疾病
•FDG-avid 可测量的疾病（≥1 个病灶，定义为根据 2014 年 Lugano 卢加诺分类 [Cheson et al 2014] 通过具备诊断质量的 CT [或 MRI] 测定的淋巴结病灶最长径≥1.5 cm 或淋巴结外病灶最长径≥1 cm）。FDG-avid 定义为在 5 分量表上评分为 4 或 5 分，或者如果基线 5 分量表评分不可用，则定义为最严重病灶的标准摄取值高于肝脏的标准摄取值
•通过心脏超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) 扫描测定的左心室射血分数(LVEF) 在机构正常限值内
•愿意且能够参与本研究方案要求进行的所有评估和程序，包括没有困难地吞咽胶囊和片剂
•足够的器官和骨髓功能，具体如下：
•(a) 筛选期和基线期间在无生长因子或输血支持的情况下有足够的外周血细胞计数，具体如下：
•(i) 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0×109/L (≥1,000/μL)，骨髓累及除外
•(ii) 血小板计数 ≥75×109/L (≥75,000/μL)，骨髓累及除外，在这一情况下，血小板计数可 ≥50×109/L (≥50,000/μL)
•(b) 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤3 倍正常值上限 (ULN)
•(c) 总胆红素 ≤1.5 × ULN，除非直接归因于吉尔伯特综合征
•(d) 根据 Cockcroft-Gault（使用实际体重）计算的估计肌酐清除率 ≥40 mL/分钟，或血清肌酐 ≤2 × ULN
•(i) 适用于男性的 Cockcroft-Gault 公式：
•CrCL（ml/分钟）= 体重 (kg) ×（140-年龄）÷（72×血清肌酐 (mg/dL)
•(ii)适用于女性的 Cockcroft-Gault 公式：
•CrCL（mL/分钟） = （140 - 年龄）× 体重 (kg) × 0.85÷（72 ×血清肌酐 (mg/dL)）

排除标准

•研究者认为疾病（如，重度或未控制的全身性疾病，包括未控制的高血压和肾移植）的证据使得参与研究对患者不利或会危及研究方案的依从性
•已知有出血倾向病史（即，血友病、冯维勒布兰德氏病）
•难治性恶心和呕吐、无法吞咽产品制剂或吸收不良综合征；慢性胃肠道疾病、胃间隔术或减肥手术，如胃旁路术；可能妨碍研究治疗充分吸收、分布、代谢或排泄的部分或完全肠梗阻，或既往重大肠道切除术
•已知 CNS 淋巴瘤或软脑膜疾病
•可能会影响对研究方案依从性或对结果解读的既往恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
•a) 研究前任何时候，皮肤的基底细胞癌、皮肤的鳞状细胞癌、皮肤的黑色素瘤，或者（任何部位的）原位癌已经过根治治疗。
•在研究前任何时间接受根治性治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位癌
•(b) 在研究前的任何时间里（最严重的程度为）无需进行治疗的低等级、早期前列腺癌（GLEASOSEN 评分 6 或以下，1 或 2 期）
•(cb) 在随机前 ≥2 年的，已接受根治性治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤随机分配前存在 ≥3 年、接受过根治性治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤
•筛选前 6 个月内有重大心血管疾病，如有症状的心律不齐、充血性心脏衰竭或心肌梗死，或筛选时纽约心脏协会功能分级定义的任何 3 或 4 级心脏疾病
•注：筛选期间控制良好的无症状房颤受试者可以入组本研究
•已知 HIV 感染病史
•活动性结核病感染（临床评估可能包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，或根据当地实践进行结核病检测）
•任何活动性未控制的全身性感染
•反映活动性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态
•(a) 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性和乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阴性的受试者在随机分配前乙型肝炎 DNA PCR 结果必须呈阴性，且必须愿意在研究期间接受 DNA PCR 检测。HBsAg 阳性或乙型肝炎 DNA PCR 阳性的受试者将予以排除。
•(b) 丙型肝炎抗体阳性的受试者在随机分配前需要丙型肝炎 RNA PCR 结果呈阴性。丙型肝炎 RNA PCR 阳性受试者将予以排除。
•R-CHOP 首次给药前 6 个月内有卒中或颅内出血史
•任何同期抗癌治疗；允许针对非癌症相关不良状况的同期激素疗法（如，激素替代疗法）
•根据研究者判断，如果患者不太可能遵守研究的程序、限制条件或要求，则不应参加本研究
•当前妊娠（经妊娠试验确认为阳性）或哺乳期女性
•既往 PML 病史或正在持续的已确诊的 PML

结局指标

主要结局

无进展生存期 PFS（由研究者根据 RECIST 1.1 评估）

时间窗: 从随机分配之日至研究者依据 2014 年 Lugano 卢加诺非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 分类 (Cheson et al 2014) 评估的疾病进展或 CR 后复发或者因任何原因死亡的时间。

次要结局

3 年标志性时间点的 PFS(根据当地研究中心研究者和 BICR（依据 2014 年 Lugano 卢加诺 NHL 分类）评估的 PFS KM 估计值，在 36 个月时存活、无进展或 CR 后未复发的患者比例。)
无事件生存期 (EFS)(从随机分配之日至疾病进展、CR 后复发、完成 6 个周期的 R-CHOP 治疗后开始后续全身性抗淋巴瘤治疗和 / 或放射治疗，或者因任何原因死亡的时间。)
总生存期 (OS)(从随机分配之日至因任何原因死亡之日的时间。)
CR 率(依据 2014 年 Lugano 卢加诺分类评定的研究治疗结束时最佳总体缓解达到 CR 的受试者比例。)
安全性和耐受性(AE、SAE、特别关注的不良事件 (AESI)、临床上关注的事件、导致研究治疗中止或剂量调整的不良事件、生命体征、实验室参数和心电图)
Acalabrutinib 及其代谢物 (ACP-5862) 的药代动力学 (PK)(总结在特定时间点 Acalabrutinib 和 ACP-5862 的血浆浓度酌情按群体分析划分的药代动力学参数)
非 GCB 受试者的 CR 和 PFS(从随机之日至依据 2014 年 Lugano 卢加诺 NHL 分类(Cheson et al 2014)评定的疾病进展或 CR 后复发或者因任何原因死亡的时间，以先发生者为准)

研究者

发起方

AstraZeneca AB/ 阿斯利康投资（中国）有限公司

研究点 (200)

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