CTR20233735进行中（未招募）1/2 期
一项在晚期实体瘤患者中评估基因改造的减毒沙门氏菌 SGN1 瘤内注射给药的安全性和耐受性的 I/IIa 期、开放性、剂量递增和剂量扩展研究
未提供4 个研究点 分布在 2 个国家目标入组 52 人开始时间: 2023年11月27日
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 52
- 试验地点
- 4
- 主要终点
- DLT 观察期内每个剂量组发生剂量限制性毒性（DLT）事件的受试者的例数
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
第 1 部分 主要目的： 评估 SGN1 瘤内注射在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。 次要目的： 1、初步确定最大耐受剂量（MTD）和最佳生物剂量（OBD）。 2、分析并描述 SGN1 的 PK 特征。 3、评估免疫原性。 4、评估 SGN1 的细菌脱落。 5、评估 SGN1 瘤内注射在晚期实体瘤患者中的初步疗效。 6、评估其他安全性指标。 探索性目的： 1、肿瘤免疫微环境相关指标的表达变化。 2、Choi 标准评估的肿瘤治疗疗效。 第 2 部分： 主要目的： 评估 SGN1 在特定肿瘤亚型中的初步疗效。 次要目的： 1、评估 SGN1 在特定肿瘤亚型中的安全性。 2、分析和描述 SGN1 的 PK 特征。 3、评估免疫原性。 4、评估 SGN1 的细菌脱落。 5、评估其他安全性指标。 探索性目的： 1、肿瘤免疫微环境相关指标的表达变化。 2、Choi 标准评估的肿瘤治疗疗效。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 评估sgn1瘤内注射在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •签署知情同意书时年龄在 18～75 岁之间（含 18 和 75 岁），男女不限；
- •2.第 1 部分：以标准治疗失败（疾病进展或不耐受，如化疗、靶向治疗和其他免疫治疗）为特征的晚期（不可切除或转移性）实体瘤（包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌（腺癌和鳞癌）、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、肉瘤、宫颈癌、黑色素瘤、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、腹膜假性粘液瘤（PMP）和肝细胞癌）患者或无标准治疗的患者或不耐受标准治疗的患者；
- •注：所有肿瘤类型的标准治疗均参照现行版 CSCO/NCCN 指南。
- •标准治疗失败指患者在接受 CSCO/NCCN 指南推荐的标准治疗时出现疾病进展，或在接受标准治疗后复发 / 转移。
- •无标准治疗指接受过指南推荐的治疗，且目前无其他有效治疗方案的患者。
- •第 2 部分：特定肿瘤类型扩展研究可招募以下患者：HNSCC、肉瘤、HCC、宫颈癌、黑色素瘤或在第 1 部分观察到潜在疗效信号的其他肿瘤类型患者，标准治疗失败或对标准治疗不耐受。
- •患者必须有适合局部注射 SGN1 的主病灶。肿瘤须为皮下可触及或可在彩色多普勒超声引导下（优选），如果研究者认为有必要，也可以在 CT 引导下进行瘤内注射。由具有资质且接受过培训的介入放射科医生或专家直接注射的原位或转移性实体瘤，前提是这些肿瘤预先经影像学检查和研究者评估确认未侵袭血管壁或空腔脏器（无大出血或空腔脏器穿孔风险）。
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0～1 分。
- •7.患者已从既往用药引起的任何毒性反应中恢复（根据 NCI-CTCAE 5.0 版，≤1 级，以下反应除外
- •c)放疗引起的长期毒性，且经研究者判定为无法恢复；
- •d)铂类药物引起的≤2 级神经毒性；
- •e)血红蛋白在 90～100 g/L（含临界值）或研究者评估为稳定状态;
- •f)对于肾上腺、甲状腺功能异常者，经研究者判断经药物治疗维持稳定的状态，则可纳入本研究；以及单指标 2 级及以上无临床意义或临床处理措施的毒性反应由研究者判定不影响研究的患者也可纳入.
- •根据 RECIST 1.1 确定至少有一个可测量的注射病灶（对于实体瘤）。
- •9.实验室检查必须符合以下要求，并且在检查前 14 天内不得接受任何血细胞生长因子，在筛选前 14 天内不得接受输血（为符合标准，允许实验室检查值超出规定范围的患者在筛选期间复查），
- •a)中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L；血红蛋白≥90 g/L；
- •b)血清白蛋白≥30 g/L；胆红素≤1.5×ULN，ALT 和 AST≤2.5×ULN；
- •c)对于肝转移患者，ALT 和 AST≤5×ULN；
- •d)肌酐清除率≥50 mL/min（标准 Cockcroft -Gault 公式）或 Cr≤1.5×ULN：尿蛋白≤2＋或尿蛋白定量＜1.0 g/L；
- •凝血功能的国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（如果患者合并使用抗凝剂，则凝血功能是否合格将由研究者判断）。
- •如果是女性，需绝经后至少 1 年并记录卵泡刺激素（FSH）＞30 IU/L，或手术绝育至少 3 个月，对于有生育能力的女性，必须通过血液和尿妊娠试验证实未妊娠，且处于非哺乳期。
- •有生育能力的女性患者必须同意从签署知情同意书至最后一次研究药物瘤内注射后至少 6 个月内采用可接受的避孕方法。
- •有生殖能力的男性患者必须同意从开始动员至最后一次研究药物瘤内注射后至少 6 个月内采用有效的避孕措施。
- •患者在治疗后能够参加随访。
- •患者能够理解并自愿签署知情同意书。
排除标准
- •曾接受过溶瘤病毒或抗肿瘤细菌治疗；
- •肿瘤病灶极大的患者（单个肿瘤的最长直径原则上不超过 8 cm），多发病灶不适合接受瘤内注射的患者（主要是指广泛转移，不适合局部治疗的患者）；
- •对沙门氏菌敏感抗生素过敏或不耐受，或合并感染性疾病且目前正在使用抗生素；
- •空腔脏器（胃、食管、肠、尿道等）目前存在可评估肿瘤；
- •已知对研究药物或其任何辅料或急救药物过敏的患者；或对其他单克隆抗体有严重过敏反应的患者；
- •在首次接受研究药物治疗之前接受过以下治疗或药物的患者：
- •a)在首次接受研究药物治疗前 28 天内进行过大手术（允许接受以诊断为目的的活检）；
- •b)在首次接受研究药物治疗前 14 天内接受过免疫抑制药物（泼尼松＞10 mg/天，或同等剂量的皮质类固醇激素），不包括皮质类固醇鼻喷剂和吸入性皮质类固醇或生理剂量的全身用皮质类固醇（即不超过 10 mg/d 的泼尼松或同等生理剂量的其他皮质类固醇）；
- •c)接种（减毒）活病毒疫苗：在研究药物首次给药前 28 天内，或研究期间，或研究药物末次给药后 60 天；灭活疫苗和 RNA 疫苗（例如灭活流感疫苗和 COVID-19 RNA 疫苗）除外；
- •d)在研究药物首次给药前 28 天内接受过任何抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗或肿瘤栓塞）（如果接受亚硝基脲或丝裂霉素化疗，则化疗结束与研究治疗首次给药之间的间隔不得少于 6 周）。
- •已知有无法控制或症状性活动性 CNS 转移，表现为有临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和 / 或进行性生长的患者。有中枢神经系统转移史或脊髓压迫史的患者，如果明确接受过治疗，并在研究药物首次给药前停用抗惊厥药和类固醇后连续 4 周显示稳定的临床表现，则可纳入本研究；
- •筛选时存在可能导致厌氧菌繁殖的憩室炎或可能促进非靶病灶中厌氧菌意外生长的疾病；
- •肿瘤已扩散至内脏，在短期内有出现危及生命的并发症（包括无法控制的大量积液[胸腔、心包腔或腹腔]）风险的症状性晚期患者；
- •患有任何活动性自身免疫性疾病或有任何可预测复发的自身免疫性疾病史的患者（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症[通过激素替代疗法就能控制病情的患者可以入选]；患有不需要全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病、脱发、I 型糖尿病）患者，或患有儿童哮喘在成年后已完全缓解且不需要干预的患者可以入选。需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者不能入选）；
- •进入研究前 2 年内有其他活动性恶性肿瘤的患者。有宫颈原位癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌或基底细胞或鳞状细胞原位癌病史，既往接受过根治性治疗的患者可根据研究者的判断入选；
- •人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（AIDS），未经治疗的活动性肝炎（乙型肝炎，定义为：乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]检测阳性，HBV-DNA≥500 IU/mL 且肝功能异常；丙型肝炎，定义为；丙型肝炎抗体[HCV-Ab]检测阳性，HCV-RNA 高于检测下限且肝功能异常）或乙型肝炎和丙型肝炎合并感染；
- •13.存在无法有效控制的心脏临床症状或疾病，如：
- •a)NYHA 2 级或以上心力衰竭；
- •c)1 年内发生心肌梗死；
- •d)需要治疗或干预的有临床意义的室上性或室性心律失常患者；
- •e)药物治疗后（收缩压）≥160 mmHg 且（舒张压）≥100 mmHg 的未受控制的高血压；
- •患有心脏瓣膜病或二尖瓣脱垂、主动脉瓣疾病或其他心脏血流紊乱的患者。
- •在研究药物首次给药之前存在活动性或未控制的感染或不明原因的发热（＞38.5℃）的患者；
- •6 个月内有沙门氏菌感染记录；
- •已知有异体器官移植或异体造血干细胞移植史；
- •参加其他临床研究或在入组前 4 周（或其他研究药物的 5 个半衰期，以较长者为准）内参加其他临床研究并接受实验药物给药的患者；
- •已知有精神类药物滥用或娱乐性药物滥用史；
- •根据研究者的判断，存在其他可能导致终止的因素，如经治疗后仍存在肾上腺皮质功能不全、垂体功能不全和其他严重疾病（包括精神疾病）、实验室检查存在严重异常、家庭或社会因素，这些因素可能影响患者安全或检查数据和样本采集；
- •植入起搏器、人工心脏瓣膜或血管支架且需要长期服用抗凝剂的患者；
- •根据研究者的判断，患者由于其他原因不适合参加研究；
- •筛选时 6 个月内发生过肠梗阻或腹部立位平片或腹部 CT 提示有肠梗阻的可能，或研究者认为有肠梗阻的风险者。
结局指标
主要结局
DLT 观察期内每个剂量组发生剂量限制性毒性（DLT）事件的受试者的例数
时间窗: SGN1 首次给药后 28 天
AE 的发生率和严重程度
时间窗: 整个研究期间
SAE 发生率
时间窗: 整个研究期间
ORR、DCR、PFS （剂量扩展阶段）
时间窗: D1 至生存期间
次要结局
- 将根据 DLT 发生率探索 MTD，将根据不良事件、初步疗效数据确定最佳生物剂量（OBD）（剂量爬坡阶段）(D1 至生存期间)
- SGN1 在血液中的 PK 特征和 PK 参数。(C1D1 至 C2D15)
- SGN1 在尿液、唾液、血液和粪便中的细菌脱落。(至少 C1D1 至 C1D15)
- 肿瘤免疫微环境相关指标的表达变化(筛选期到研究治疗终止)
- 促炎细胞因子，包括白介素 1β（IL-1β）、干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素 6（IL-6）和白介素 8（IL-8）。(首次给药前后)
- 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）（剂量爬坡阶段）(D1 至生存期间)
- 免疫原性（抗药抗体）(首次给药后 4 个周期和 EOT/退出访视时)
研究者
李云芬
广州华津医药科技有限公司
研究点 (4)
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