ChiCTR2500108242尚未招募Unknown
伯瑞替尼联合伽马刀和奥希替尼用于奥希替尼治疗过程中出现新发颅内转移或原有颅内转移灶进展且伴有颅内病灶 MET 异常的非小细胞肺癌患者的剂量递增研究
适应症
试验速览
- 阶段
- Unknown
- 状态
- 尚未招募
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 不良事件
研究概览
简要总结
评估伯瑞替尼联合伽马刀和奥希替尼用于奥希替尼治疗过程中出现新发颅内转移或原有颅内转移灶进展且伴有颅内病灶 MET 异常的 NSCLC 患者的安全性和耐受性； 确定联合治疗的剂量限制毒性（DLT）（如有）、最大耐受剂量（MTD）（如有）及后续剂量扩展或随机对照研究的伯瑞替尼推荐剂量。 评估伯瑞替尼联合伽马刀和奥希替尼用于奥希替尼治疗过程中出现新发颅内转移或原有颅内转移灶进展且伴有颅内病灶 MET 异常的 NSCLC 患者的初步有效性。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂
- 盲法
- 无
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •患者必须符合下列所有入选标准才能进入本试验：
- •自愿签署参加研究的书面知情同意书；愿意并能够遵守研究相关访视及流程；
- •年龄在 18 周岁及以上的男性或女性；
- •经组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）；（按照 AJCC 第 8 版肺癌分期，IIIB 期-IV 期）（可接受外院病理报告）；
- •奥希替尼单药治疗过程中出现新发颅内转移或原有颅内转移灶进展，且未改变抗肿瘤药物治疗方案；
- •增强 MRI 证实颅内至少存在一个转移病灶，并可按 RANO-BM 标准进行测量（之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展）；
- •经颅内肿瘤组织样本活检，病理证实存在以下 MET 异常之一：MET14 跳突、MET 基因扩增、MET 基因融合或 MET 蛋白过表达；MET14 跳突可接受当地实验室 RT‑qPCR、DNA 二代测序或 RNA 二代测序检测结果，MET 基因扩增可接受当地实验室 FISH/NGS 肿瘤组织检测或液体活检结果（GCN≥5， GCN/CEP7≥2），MET 基因融合可接受当地实验室检测证实存在 ZM 融合基因阳性，MET 蛋白过表达可接受当地实验室 IHC 检测结果（H-Score≥200）；
- •临床评估可行伽马刀治疗：颅内转移灶≤10 个，转移灶最大径≤4cm；
- •预估生存期至少为 3 个月；
- •患者实验室检查符合下列要求：
- •嗜中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L；
- •血红蛋白≥90 g/L；
- •血小板≥75×109/L；
- •血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；
- •天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤3×ULN；伴有肝转移的患者，AST、ALT 均需≤5×ULN；
- •肌酐<1.5×ULN。
- •肌酐清除率（Ccr）>50 mL/min，肌酐清除率采用 Cockcroft-Gault 公式计算：（140-年龄[yr]）×体重（kg）×1.23×（0.85，如果为女性）/血清肌酐（μmol/L）
- •具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施。育龄期女性在首次研究药物给药前≤7 天内的血清妊娠检测结果必须为阴性
排除标准
- •符合下列任一条件的患者，不得进入本试验：
- •此前的治疗史符合下列条件之一：
- •入组前 4 周内接受过重大手术（例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内），或 2 周内接受过脑转移切除术，或者患者未从这些手术的副作用中恢复。胸腔镜活检和纵隔镜检查不算作重大手术，患者可在手术 1 周后入组；
- •开始本研究治疗之前接受过脑部放疗，开始治疗之前≤4 周行肺野的胸部放疗，对于所有其他部位（包括胸椎或肋骨放疗），开始治疗之前≤2 周接受过放疗，或患者尚未从放疗引发的不良事件中恢复至≤1 级（永久性放射性治疗损害除外）。；
- •首次研究药物给药前 1 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药或中成药治疗；
- •接受 CYP3A4 强效诱导剂和 / 或强效抑制剂药物治疗，且在开始试验治疗之前至少 1 周内以及在研究期间不能停止使用；
- •先前第三代 EGFR-TKI 单药治疗过程中出现颅外病灶进展者；
- •入组前 2 周或≤5 倍药物半衰期(以较长者为准)之内接受过 EGFR-TKI 以外的其他抗肿瘤药物和研究性药物治疗；
- •既往抗肿瘤治疗毒性未恢复到≤1 级（NCI-CTCAE 5.0）或基线，脱发、皮肤色素沉着及 2 级外周神经毒性除外；
- •严重的颅内高压或出血等预计不能耐受脑部放疗者，具体由研究者判断。
- •任何严重的或不能控制的系统性疾病，包括但不限于：其他重度疾病或精神疾病或实验室异常，经研究者判断研究药物不适合患者或影响方案依从性。
- •心脏功能和疾病符合下述情况之一：
- •在静息状态下，筛选期心电图校正的 QT 间期（QTc）常规监测三次，每次间隔至少 5 分钟（尽量在 1 小时内完成），3 次心电图监测的平均 QTc>470 ms；根据 Fridericia 公式（详见附录 5）进行计算，筛选期三次心电图平均校正的 QT 间期（QTcF）>470 ms；
- •任何重要的心律异常如完全性左束支传导阻滞、二或三度心脏传导阻滞、室性心律失常，药物未能控制的室上性、结性心律失常和药物未能控制的其他心脏心律失常；
- •任何增加 QTc 间期延长的风险因素，例如补充治疗无法纠正的慢性低钾血症、遗传学长 QT 综合征，服用延长 QT 间期的药物；
- •美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥3 级的充血性心力衰竭。
- •不稳定或无法控制的疾病或与心功能有关或影响心功能的情形（如不稳定心绞痛、未能稳定控制的高血压[定义为不论是否使用降压药，舒张压> 100 mmHg 和 / 或收缩压> 160 mmHg。允许筛选之前开始使用或调整降压药）；
- •有影像学或是脑脊液病检证实的脊髓、脊膜或是脑膜的肿瘤转移；有脑肿瘤或脑卒中病史者（包括出血性及缺血性）；
- •任何明显眼部异常，特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病
- •除了 NSCLC 之外，近 3 年内还被诊断有另外一种需要治疗的恶性疾病。完全切除的基底细胞和鳞状皮肤癌，以及完全切除的任何类型原位癌除外。
- •存在活动性感染，包括但不限于：
- •1）乙肝（乙肝表面抗原[HBsAg]阳性且乙型肝炎病毒[HBV] DNA≥500 IU/ml）、丙肝（抗丙型肝炎病毒[HCV]抗体和 HCV-RNA 均为阳性）或人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 抗体阳性）感染者，梅毒阳性感染者；
- •3）首次研究药物给药前 2 周内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染（如肺炎）；
- •既往有间质性肺疾病、药物性间质性肺疾病或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或目前仍然接受药物治疗或其他临床干预措施或有目前存在的活动性肺间质病变。
- •活动性胃肠道疾病（如溃疡性病变、不可控制的恶心、呕吐、腹泻和吸收障碍综合征）或其他情况（如无法吞咽试验药物、或既往接受过重大消化道手术）可能显著影响口服研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；
- •对研究药物的同类药物和辅料成分具有已知的超敏反应。
- •可能增加毒性风险的任何合并的医学状况；
- •目前参加另一项临床试验或在试验药物第一次给药前 2 周内接受了研究性药物；
- •研究者认为不适合参与研究的其它情形，如存在重度或未控制的全身性疾病的证据，包括但不限于活动性原发性免疫缺陷疾病、同种异体器官移植，使患者不适合参与本试验，或会妨碍研究方案的依从性。
研究组 & 干预措施
2 组
3 组
1 组
结局指标
主要结局
不良事件
体格检查
生命体征
12 导联心电图
超声心动图
实验室检查
次要结局
- 颅内无进展生存期
- 无进展生存期
- 颅内客观缓解率
- 颅内疾病控制率
- 总生存期
研究者
研究点 (1)
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