人齿龈间充质干细胞治疗一型糖尿病临床研究

糖尿病治疗费用惊人，占全球健康支出总额的 12%。最新数据显示，中国成人糖尿病患病率达 11.0%，患者总数达 1.139 亿人。其中 7%-12%为 1 型糖尿病，其患病率还在以每年 3%的速度增长。1 型糖尿病（T1DM）是发生于遗传易患个体，由 T 细胞介导的自身免疫性疾病，胰岛β细胞功能缺陷和 / 或容量减少，导致胰岛素分泌不能满足机体需求。目前，主要依赖胰岛素替代治疗。该治疗无法精确模拟胰岛β细胞对糖稳态的调节，而且随着病程的进展，会逐渐出现多种并发症，具有很高的致死致残率。积极探索改善或修复胰岛β细胞损伤的治疗方法，对于开辟糖尿病治疗新领域具有重要意义。 通过各种手段维持或重建胰岛功能一直是糖尿病治疗领域的研究热点，尽管胰腺或胰岛移植等手段建立内源性胰岛素分泌系统已经取得了很大进展, 但供体器官的严重缺乏, 胰岛细胞在体外存活率低以及移植后免疫排斥等问题严重限制了其临床应用。近年来，干细胞理论和技术的快速发展,给糖尿病患者的治疗带来了新的希望。尤其是成体干细胞的横向分化能力（即成体干细胞在一定的微环境作用下，可以横向分化为特定的细胞和组织）的证实，为细胞移植治疗糖尿病提供了另一可供选择的细胞来源。 间充质干细胞（MSC）是最具代表性的成体干细胞，不仅具有诱导分化为胰岛素分泌细胞的潜能，而且体外生长迅速，同时还具有特殊的低免疫性（表达低水平的 MHC-II）、强大的免疫调节和组织修复功能，因而备受关注。目前已经知道 MSC 可在糖尿病发生发展的多个环节发挥作用，因此近年来 MSC 治疗糖尿病成为研究热点。MSC 来源广泛，目前研究最广泛的是骨髓和脐带来源的 MSC。如：应用骨髓来源的 MSC（BMSC）治疗新诊断的 1 型糖尿病患者，使用过程中未发生急慢性副作用，随访 12 个月，患者的胰岛素需要量降低 30-60%，血清 C 肽水平升高 2-10 倍。而 Badri 等对 12 项独立临床研究进行 META 分析，发现脐带间充质干细胞治疗 T1DM 的疗效并不显著。虽然应用这些来源的 MSC 治疗糖尿病取得一定临床效果，但是有几个潜在的问题：1）产量较低，生产缓慢，体外大量扩增使用有一定的限制；2）从骨髓中获得 MSC 有一定的临床创伤性；3）长期使用骨髓 MSC 治疗具有潜在的致瘤风险；4）由于脐带和骨髓 MSC 多为异体，无法完全排除造血干细胞，而混杂的异体造血干细胞移植可以诱导受者发生致命的并发症，如急性移植物抗宿主反应（aGVHD），显著增加了患者治疗的风险。一旦发生了 aGVHD，死亡率高达 52%。最近的研究发现齿龈间充质干细胞（GMSC）不仅具有一般 MSC 的特性，且易于获取分离、体外培养均一、增殖快、不需生长因子、不依赖血清、不具成瘤性、长时间培养后仍具有稳定的表型和端粒酶活性，可自体来源及无伦理争议等独特优势，使其成为临床治疗用 MSC 的理想来源。 本课题组首先报道 GMSC 能够治疗自身免疫性疾病（AID），并已申请 GMSC 治疗 AID 的专利。另外，使用动物人源化模型，我们分析 GMSC 能够抑制人的细胞始动的疾病并且 GMSC 的效果比 BMSC 更好，在糖尿病小鼠模型中，GMSC 能够治疗 T1DM 小鼠。重要的是，我们前期已完成了符合国家标准的 GLP 试验，发现 GMSC 是安全的。 本项目是基于大量前期工作基础上开展的国际领先水平的原创性研究，观察 GMSC 在 1 型糖尿病患者的临床治疗研究，探索可推广的临床治疗方案，有广阔的应用前景并有极大的社会和经济效益。 本试验的目的包括：1.评价齿龈间充质干细胞治疗１型糖尿病的安全性和有效性；2.探讨齿龈间质细胞对１型糖尿病患者的调节功能及可能机制。