CTR20244693招募中2 期
一项多中心、开放、单臂 II 期研究：评价 FCN-159 在颅外动静脉畸形青少年和成人患者中的疗效和安全性
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 2 期
- 状态
- 招募中
- 试验地点
- 5
- 主要终点
- MRI 评估的 客观缓解率（ORR）。
研究概览
简要总结
主要目的： 基于核磁共振成像（MRI）评估，评价 FCN-159 治疗颅外动静脉畸形患者的有效性。 次要目的： 基于数字减影血管造影（DSA）评估，评价 FCN-159 治疗颅外动静脉畸形患者的有效性； 评价 FCN-159 治疗颅外动静脉畸形患者的临床结局的改善情况，包括最大流速，阻抗，临床体征和症状（疼痛，出血，溃疡等）； 评价 FCN-159 治疗颅外动静脉畸形患者的安全性。 探索性目的： 评估相关生物标志物与疗效的相关性； 评价 FCN-159 的群体药代动力学特征； 评价 FCN-159 治疗颅外动静脉畸形患者的生活质量改善情况
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 12岁 至 70岁（—）
- 性别
- All
入选标准
- •年龄≥12 岁，≤70 岁的患者。
- •经临床或影像学（包括 CTA、MRI、MRA、DSA、彩色多普勒超声等）诊断为颅外散发型动静脉畸形（Sporadic Arteriovenous Malformation， AVM）或毛细血管畸形-动静脉畸形（CM-AVM）。
- •Schobinger 临床分期为 II-IV 期，见附录 10。
- •符合以下条件之一的可以入组：
- •？ 经研究者判断为无法手术或者介入治疗；
- •？ 经过手术或介入治疗后复发、病灶残留。
- •至少伴有一种并发症（包括出血、慢性疼痛、溃疡 / 坏死 / 坏疽、脏器或骨骼受累、畸形、功能性障碍等）。
- •能提供组织标本和外周血（若无组织标本则仅需提供外周血即可）用于以下生物标志物的中心实验室检测：包括但不限于 BRAF、KRAS、NRAS、MEK（MAP2K1 和 MAP2K2）及其他 MEK 上下游基因、RASA1、EPHB4 和 PTEN、SMAD4 等 HHT 相关基因。
- •患者（＞16 岁）：Karnofsky 体能评分≥50%；患者（≤16 岁）：Lansky 体能评分≥50%，见附录 4 。
- •患者有足够的器官和骨髓功能：（筛选期检查前 7 天内不允许输血或使用辅助升白细胞、血小板、血红蛋白的药物，如细胞因子类或促红素等药物）
- •中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L；
- •血红蛋白≥90g/L；
- •血小板≥100×109/L；
- •血 清 总 胆 红≤1.5×正 常 值 上 限 （Upper Limit Normal，ULN）， 具有 Gilbert 综合征的患者为 ≤3.0×ULN；
- •天冬氨酸转氨酶 （Aspartate Aminotransferase， AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase， ALT）≤2.5×ULN；
- •肌酐 <1.5×ULN 或肌酐清除率≥50ml/min；
- •尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，则 24 小时尿蛋白定量必须≤1g。
- •凝血功能：国际标准化比值（INR）及活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5ULN。
- •既往 AVM 治疗的毒性反应恢复至≤CTCAE 5.0 版 1 级水平（脱发等研究者评估不影响用药安全的毒性除外）。
- •患者自愿签署书面知情同意书。
- •对于有生育能力的患者：患者应同意使用高效的避孕方法，即激素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少 90 天内禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少 90 天内避免捐献精子。
排除标准
- •1.确诊为遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT）、PTEN 错构瘤肿瘤综合征（The PTEN Hamartoma Tumor Syndrome， PHTS ）或丁香综合征（CLOVES 综合征）。
- •2.既往接受过如下治疗之一的患者：
- •a.开始研究药物治疗前 4 周或＜5 个半衰期（以较短者为准）内接受过针对 AVM 的药物治疗；
- •b.开始研究药物治疗前 4 周内，接受过放射治疗、 手术治疗或介入治疗；
- •c.开始研究药物治疗前 4 周内，参加过其他干预性临床试验的患者；
- •d.既往使用过 MEK 1/2 抑制剂治疗。
- •3.病灶短期内扩张迅速，对患者造成严重功能障碍或威胁生命，需要手术或介入栓塞治疗。
- •4.除了根治的非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌外，患者目前或在过去三年内患有恶性肿瘤。
- •不能接受 MRI 检查和 / 或有 MRI 检查的禁忌症（例如，由于假体、矫正器等干扰 MRI 上靶病灶的体积分析）。
- •6.不能接受 DSA 检查和 / 或有 DSA 检查禁忌症（例如：造影剂过敏、凝血功能障碍等）。
- •7.未控制稳定的高血压：在现有抗高血压治疗下，重复测量提示收缩压＞140mmHg 或舒张压＞90 mmHg。
- •8.存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。
- •9.入组前 6 个月内发生过≥3 级的口腔黏膜炎（重度疼痛：影响经口进食）或存在反复发作的≥2 级口腔黏膜炎（中度疼痛或溃疡：不影响经口进食，需要调整饮食）。
- •10.既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO)、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。
- •11.间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。
- •12.心脏功能或合并疾病符合下述情况之一：
- •a.筛选期在研究中心进行 3 次 12 导联心电图（Electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的 QTcF 公式计算三次平均值，QTcF＞470 毫秒； 存在 QTcF 延长危险因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长 QT 综合征；或接受延长 QTcF 间期的药物（ 主要是 Ia、Ic、III 类抗心律失常药物）。潜在延长 QTcF 间期的药物，见附录 11；
- •b.美 国 纽 约 心 脏 病 学 会 （New York Heart Association，NYHA）分级≥ 3 级的充血性心力衰竭；
- •c.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常；
- •d.已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病；
- •e.超声心动图检查显示， 左室射血分数 LVEF＜ 50%。
- •f.心率＜50 次 / 分心动过缓的患者。
- •13.家族中有 50 岁以前发生心脏猝死的直系亲属。直系亲属定义为相互之间有一脉相承的血缘关系的上下各代亲属，如父母与子女、祖父母与孙子女等、外祖父母与外孙子女等。
- •14.入组前 6 个月内有任何急性神经系统病史(即颅内或蛛网膜下腔出血、脑梗死、颅内创伤) 。
- •15.伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒 DNA 超过 1000 IU/ml 或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准），丙型肝炎（丙肝病毒 RNA 阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV 阳性）。
- •16.怀孕或哺乳期妇女。任何在试验过程中出现怀孕的患者需要退出研究。
- •17.已知对研究药物，其它 MEK1/2 抑制剂或其辅料过敏。
- •18.经研究者判断，受试者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如患有其他严重疾病（含精神疾病） 需要合并治疗，实验室检查值严重异常，家庭或社会因素，可能影响到受试者安全或试验数据收集的情况。
结局指标
主要结局
MRI 评估的 客观缓解率（ORR）。
时间窗: 首次给药后第 2、4、6、9、12 周期结束后，后续每 6 个周期一次，EOT 时
次要结局
- DSA 评估的 ORR。(在筛选期、第 6、第 12 周期结束后分别进行一次 DSA 病灶范围评估)
- MRI 和 DSA 评估的疗效持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、1 年的 DOR 率、1 年的 PFS 率;(DBL 后)
- MRI 评估的 6 个月、12 个月的靶病灶体积平均缩小比例；(DBL 后)
- DSA 评估的 6 个月、12 个月的病灶范围平均缩小比例；(DBL 后)
- 彩色多普勒超声（CDFI）检测的靶病灶区域动脉最大流速和阻抗较基线的变化情况；(筛选期，首次给药后第 2、4、6、9、12 周期结束后，后续每 6 个周期一次，EOT 时)
- 患者临床体征和症状评分较基线的变化情况；(DBL 后)
- 基于 NCI-CTCAE 5.0 版评估的治疗期间发生的不良事件的类型和频率；治疗相关的 TEAE；严重不良事件；导致永久停药的 TEAE。(DBL 后)
- 末次治疗 30 天内发生的死亡事件及其频率。基于 NCI-CTCAE 5.0 版评估的实验室检查结果异常(DBL 后)
研究者
研究点 (5)
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