CTR20200643终止3 期
帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的 III 期、随机、双盲研究
未提供175 个研究点 分布在 6 个国家目标入组 694 人开始时间: 2020年5月25日
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 终止
- 入组人数
- 694
- 试验地点
- 175
- 主要终点
- 无进展生存期
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
在顺铂不耐受且肿瘤组织表达 PD-L1 和含铂类药物化疗均不耐受但不考虑 PD-L1 表达的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌受试者中，对比帕博利珠单抗联合仑伐替尼与帕博利珠单抗联合安慰剂作为一线治疗的有效性与安全性。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 随机化
- 干预模型
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •有组织学或细胞学确诊的肾盂、输尿管（上尿路）、膀胱或尿道的晚期 / 不可切除（不能手术）或转移性尿路上皮癌。移行细胞和混合移行 / 非移行细胞组织学都是允许的，但是，主要组织学类型必须为移行细胞癌。
- •经当地研究中心研究者 / 放射科医生根据 RECIST 1.1 评估，有至少一个可测量靶病灶符合以下标准：1) 淋巴结（LN）病灶短径>=15 mm；2)非淋巴结病灶最长径>=10mm；3) 病灶适合使用 CT/MRI 影像学检查重复测量。如果既往放疗照射区域的病灶中证明发生了疾病进展，则认为该区域的病灶是可测量的。
- •提供既往未接受放疗且足以进行 PD-L1 评估的肿瘤病灶的存档肿瘤组织样本或新获得的穿刺或切除活检样本。福尔马林固定的石蜡包埋组织块优于切片。新获得的活检样本优于存档组织。在入组前的筛选期内，中心实验室必须获得 PD-L1 状态（CPS>=10 或 CPS＜10）。
- •既往没有因晚期或转移性尿路上皮癌接受过全身化疗。
- •符合选项 a 或选项 b 的标准（如下所述）：a. 肿瘤 PD-L1 CPS>=10，且根据以下标准之一，被认为不能耐受以顺铂为基础的联合治疗:随机化之前 7 天内的 ECOG PS 为 2 ； CrCl (使用机构标准计算或测量) >=30 至<=60 mL/min ；NCI CTCAE 第 4.0 版>=2 级的听力损伤 (听力测试) ； NCI CTCAE 第 4.0 版>=2 级的周围神经病变；或者 b. 根据研究者的判定，依据以下原因，认为不能耐受任何以铂类药物为基础的化疗（即，不能耐受顺铂和卡铂）：随机化之前 7 天内的 ECOG PS 为 2，且有至少以下 1 种情况：记录的内脏转移性疾病 ；CrCl >=30 至<=60 mL/min；NCI CTCAE 第 4.0 版>=2 级的听力损伤 (听力测试)；NCI CTCAE 第 4.0 版>=2 级的周围神经病变。
- •在签署知情同意书之日，年满 18 岁且根据当地法规被视为成人的男性或女性。
- •在随机化前 7 天内 ECOG PS 为 0、1 或 2 且预期寿命>=3 个月。
- •如果男性受试者同意在干预期内和末次帕博利珠单抗或仑伐替尼 / 安慰剂给药后至少 30 天内遵守以下规定，他就有资格参与本研究：禁止异性性交作为他们的首选和通常的生活方式（长期和持续禁欲）并同意保持禁欲；或者除非经确认患有无精子症（切除输精管或继发于医疗原因），否则，必须同意使用避孕方法。
- •如果女性受试者未怀孕或未处于哺乳期且至少符合以下条件之一，那么她有资格参与本研究：不是一名 WOCBP。或者是 WOCBP，并且在治疗期间和帕博利珠单抗终止治疗后至少 120 天或仑伐替尼终止治疗后至少 30 天内使用如附录 5 所述的一种高效（每年失败率<1%）且低依赖性的避孕措施，或者将禁止异性性交作为首选的日常生活方式（长期持续禁欲）。WOCBP 必须在研究干预第一次给药前 24 小时内进行高灵敏度的妊娠试验（根据当地法规要求选择尿液或血清试验），并且结果应为阴性。
- •受试者（或法定代表，若适用的话）提供参与本研究的有记录的知情同意。
- •在使用或不使用降压药的情况下，血压控制良好，定义为在筛选期血压<=150/90mmHg，并且，在随机化前 1 周内没有改变降压药。
- •根据 表 1 中的定义，有足够的器官功能。
排除标准
- •患有适合接受以治愈为目的的局部治疗的疾病。
- •患有任何神经内分泌或小细胞成分的肿瘤。
- •根据研究者的判定，有可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病或手术史（例如，胃旁路术、吸收不良）。
- •在首次研究干预前 3 周内接受过大手术。
- •已经存在>=3 级的胃肠或非胃肠瘘。
- •在首次研究干预前 2 周内有大血管侵犯 / 浸润的影像学证据或出现有显著临床意义的咯血（至少 0.5 茶匙鲜血）或肿瘤出血。
- •在首次研究干预前 12 个月内有显著的心血管损伤，例如，NYHA＞II 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外（CVA）/卒中、心脏血运重建术或血流动力不稳定相关心律失常的病史。
- •已知对帕博利珠单抗或仑伐替尼或其任何辅料不耐受或有重度超敏反应（>=3 级）。
- •接受过仑伐替尼单药治疗或与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合用药或以前参与过评估仑伐替尼治疗膀胱癌的临床研究，无论接受何种治疗。
- •在随机化前 24 小时内尿妊娠检查结果呈阳性的 WOCBP。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠检查。
- •作为辅助治疗或晚期 / 转移性疾病的治疗，既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 抑制剂、吲哚胺-吡咯 2,3 双加氧酶（IDO1）抑制剂或针对另一种刺激性或协同抑制性 T 细胞受体（例如，CTLA-4、OX 40、CD137）的药物或任何其他靶向 T 细胞协同刺激途径的抗体或药物治疗。
- •既往在首次研究干预前 3 周内在使用无放疗增敏性化疗的情况下接受过对转移部位的放疗，除外骨病灶的姑息性放疗，如果在开始研究干预前 2 周完成，则允许使用姑息性放疗。受试者必须已经从所有放射相关的毒性中恢复，并且必须不需要使用皮质类固醇药物。
- •在首次研究干预前 30 天内接种了活疫苗。
- •根据研究者的判定，在开始研究干预之前，尚未从毒性或任何大手术的其他并发症中恢复。
- •在首次研究干预前 4 周内，目前正在参与或已经参与研究药物的试验或已经使用了试验性器械。
- •通过 MUGA 或 ECHO 确定，LVEF 低于研究机构正常值范围。
- •既往或目前存在异常 ECG，并且，根据研究者的判定，具有临床意义。将 QTcF ＞480 msec 的受试者排除在外。如果单次 QTcF＞480 msec，则只有 3 次 ECG 的平均 QTcF＜480msec，受试者才可入组。
- •被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（剂量超过每日 10mg 的泼尼松等效剂量）或在随机化前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制剂治疗。
- •在过去 36 个月内有活动性恶性肿瘤（局部晚期或转移性 UC 除外）。
- •有中枢神经系统（CNS）转移，除非受试者在本研究中开始治疗前至少 4 周已经完成局部治疗（例如，全脑放疗、手术或放射外科手术）且已经终止使用皮质类固醇治疗该适应症。在开始研究干预之前，CNS 转移的任何体征（例如，影像学）或症状必须稳定至少 4 周。
- •患有在过去 2 年内需要全身性治疗（即，使用改善病情药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身性治疗的一种形式，是允许的。
- •有需要全身性类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有非感染性肺炎。
- •有需要全身性治疗的活动性感染。
- •有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。除非当地卫生机构要求，否则不需要进行检测。
- •有活动性乙型肝炎的已知病史或活动性乙型肝炎检查结果（乙型肝炎表面抗原[HbsAg]反应性）呈阳性或有活动性丙型肝炎（HCV RNA）。除非当地卫生机构要求，否则不需要进行检测。
- •有可能混淆研究结果、干扰受试者参与全程研究的任何疾病、治疗或实验室检查异常的既往或当前证据，或者，根据研究者的判定，参与研究不符合受试者的最佳利益。
- •有已知的精神或物质滥用障碍，这些障碍将影响受试者配合完成研究要求的能力。
- •筛选期尿液分析蛋白尿＞1+的受试者将接受 24 小时尿样采集，用于对蛋白尿的定量评估。尿蛋白>=1g/24h 的受试者将会被排除在外。
- •在研究期间，即从筛选访视开始直到末次帕博利珠单抗和仑伐替尼 / 安慰剂给药后 120 天内，怀孕或处于哺乳期，或计划怀孕或成为父亲。
- •接受了同种异体组织 / 实体器官移植。
结局指标
主要结局
无进展生存期
时间窗: 研究开始约 40 个月
总生存期
时间窗: 研究开始约 40 个月
次要结局
- 客观缓解率(研究开始约 40 个月)
- 缓解持续时间(研究开始约 40 个月)
- 疾病控制率(研究开始约 40 个月)
- 安全性和耐受性(研究开始约 40 个月)
- EORTC QLQ-C30 总体健康状况/QoL 评分方面患者报告结局相对于基线的变化(研究开始约 40 个月)
- EORTC QLQ-C30 总体健康状况/QoL 评分方面的 TTD(研究开始约 40 个月)
研究者
秦鑫
Merck Sharp & Dohme Corp./MSD Ireland (Carlow)/默沙东研发（中国）有限公司
研究点 (175)
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