CTR20231004已完成3 期
评估 Bepirovirsen 用于治疗核苷（酸）类似物经治的慢性乙型肝 炎病毒感染受试者的有效性和安全性的 III 期、多中心、随机、双盲研究（BWell 2）
GlaxoSmithKline Trading Services Limited/
葛兰素史克（中国）投资有限公司/
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A31 个研究点 分布在 3 个国家开始时间: 2023年5月6日
适应症
相关药物
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 已完成
- 发起方
- 试验地点
- 31
- 主要终点
- 在接受 NA 治疗且基线 HBsAg≤3000 IU/mL 的慢性 HBV 感染受试者中评估 Bepirovirsen 给药 24 周在功能性治愈方面的治疗效应
研究概览
简要总结
本研究旨在确认 Bepirovirsen 300 mg 每周一次持续给药 24 周（含负荷剂量）相较于安慰剂组的有效性、安全性、PK 特征以及 HBsAg 抑制的持久性。 本研究的数据旨在确认 Bepirovirsen 用于慢性 HBV 感染受试者的有效性，并确立其安全性特征，为评估获益 / 风险关系、支持其上市批准提供充分的依据。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 平行分组
- 盲法
- 双盲
入排标准
- 年龄范围
- 18岁 至 无上限（—）
- 性别
- All
入选标准
- •能够按第 10.1 节所述提供签署的知情同意书，包括遵守 ICF 和本方案中列出的要求和限制条件。
- •受试者在筛选前≥6 个月有慢性 HBV 感染记录且：
- •目前正在接受稳定 NA 治疗，定义为其 NA 给药方案从筛选前至少 6 个月开始未发生改变，并且计划在整个研究期间不会改变稳定方案；对于已转换 NA 治疗（原因与病毒学控制无关）的受试者，如果其在筛选前已接受 NA 治疗至少 6 个月且已接受当前 NA 治疗至少 3 个月，并且计划在整个研究期间不会改变当前治疗方案，则视为其目前正在接受稳定 NA 治疗
- •血浆或血清 HBsAg 浓度>100 IU/mL 且≤3000 IU/mL
- •血浆或血清 HBV DNA 浓度必须处于充分抑制状态，定义为血浆或血清 HBV DNA<90 IU/mL
- •丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2×ULN
- •在签署知情同意书时年满 18 周岁（如果国家 / 研究中心对知情同意的年龄要求不同，则该国家 / 研究中心将要求更严格的限制[例如，更高的年龄]
- •男性和 / 或女性 a. 对男性受试者无避孕要求。 b. 如果女性受试者未妊娠且未哺乳，并且至少符合下列条件之一，则有资格参 与研究： 是无生育能力的女性（WONCBP），定义见第 10.4 节 或 为 WOCBP，在入组（研究药物首次给药）前 28 天内、研究干预期间直 至第 25 周以及研究干预末次给药后至少 7 天内采用附录 4 所述的高效避 孕措施（年失败率<1%；首选用户依赖性低的方法），并同意在此期间不 捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）用于生育目的。研究者应评估研究干预 首次给药相关的避孕方法失败的可能性（例如不依从、近期才开始使用）。
- •在研究干预首次给药前 24 小时内，WOCBP 必须进行高灵敏度妊娠试验（尿液或 血清，根据当地法规要求而定），且结果为阴性（见第 8.3.5 节）。 如果尿妊娠试验不能确认为阴性（例如结果不确定），则需进行血清妊娠 试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则必须将受试者从研 究中排除。 研究者负责审查病史、月经史和近期性生活，以降低未检出早期妊娠的女性入选 本研究的风险
- •愿意且能够按照方案终止其 NA 治疗的受试者。
排除标准
- •除慢性 HBV 感染病史外，存在有临床意义的异常（例如，除慢性 HBV 外的其他中度至重度肝脏疾病、筛选前 6 个月内的急性冠脉综合征、筛选前 3 个月内大手术、重大 / 不稳定型心脏疾病、未控制的糖尿病、出血性凝血障碍）或有临床意义的异常体格检查结果
- •合并感染： a. 丙型肝炎感染或在筛选时距离治愈时间<12 个月（定义为 HCV RNA 阴性持续 12 个月） b.人免疫缺陷病毒（HIV） c.丁型肝炎病毒（定义为 HDV 抗体阳性）
- •肝硬化病史或疑诊肝硬化和 / 或有肝硬化证据，包括 a. APRI>2 且 FibroSure/FibroTest 结果>0.7 ；如果只有 1 个参数（APRI 或 FibroSure/FibroTest）结果为阳性，则需要与 医学监查员讨论后才允许纳入研究 b. 无论 APRI 或 Fibrosure/FibroTest 评分如何，如果受试者的病历中存在肝脏活 检或肝硬度测量中的一项或两项病史记录且符合以下标准之一，则不得入选 研究（注：如果患者未接受评估，则筛选时无需进行肝脏活检或肝硬度测量） 肝脏活检（即 Metavir 评分为 F4） 肝硬度值>12 kPa（指瞬时弹性成像值） i. 如果受试者具有单次历史瞬时弹性成像读数>12 kPa，且与肝硬化 的临床表现（非疑似 / 诊断）不一致，则与医学监查员确认并讨论 研究参与资格。
- •诊断或疑似肝细胞癌，具体表现如下 a. 甲胎蛋白浓度≥200 ng/mL b. 如果筛选期甲胎蛋白浓度≥50 ng/mL 至<200 ng/mL，则必须在随机化前 6 个月内或筛选时（根据研究者的判断）通过影像学检查确认无肝脏肿块。应与医学监查员讨论该类病例
- •过去 5 年内有恶性肿瘤史，但已通过手术切除治愈的特定癌症（例如皮肤癌）除外。正在接受可能的恶性肿瘤评估的受试者不符合入组标准
- •有血管炎病史或者存在潜在血管炎的体征和症状（例如，血管性炎疹、皮肤溃疡、不明原因的反复尿潜血）、目前 / 既往存在自身免疫疾病或者既往 / 目前存在其他可能与血管炎病症相关的其他疾病（例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、复发性多软骨炎、多发性单神经炎）
- •存在可能与 HBV 免疫状态相关的肝外疾病病史（例如，肾病综合征、任何类型肾小球肾炎、结节性多动脉炎、冷球蛋白血症、未控制的高血压）
- •目前正在使用或在筛选前 3 个月内使用任何免疫抑制药物（如泼尼松），但短疗程使用（≤2 周）或局部 / 吸入性类固醇的使用除外。
- •使用免疫抑制治疗（包括治疗剂量的类固醇）的受试者不应考虑入组本研究。
- •目前正在使用或在筛选前 12 个月内曾使用任何含有干扰素的治疗。
- •需要接受抗凝血药（如华法林、凝血因子 Xa 抑制剂）或抗血小板药物（如氯吡格雷或阿司匹林）的受试者，除非研究者判断其在整个 IP 治疗期间可以安全地停用该治疗。偶尔使用是允许的.
- •a. 目前饮酒且根据研究者判断可能会损害受试者依从性 b. 既往或者目前存在药物滥用 / 依赖，并且根据研究者判断可能会损害受试者依 从性 i. 指违禁药物和有滥用可能的物质。受试者按指示使用的药物，无论是 非处方药还是处方药，均可接受，不视为符合排除标准
- •受试者参加过一项临床试验，且在本研究的第一个给药日之前的以下时间范围内接受过一种试验用药品：5 个半衰期（如果已知）或 2 倍研究治疗的生物效应持续时间（如果已知）（以较长者为准）或 90 天（如果半衰期或持续时间均未知）。
- •在首次给药前 12 个月内接受过任何寡核苷酸或 siRNA（COVID 疫苗除外）。
- •曾接受过 Bepirovirsen 治疗。
- •Fridericia 公式校正的 QT（QTcF）≥450 msec（如果筛选时单次 ECG 检查结果显示 QTcF≥450 msec，则应使用三次测量结果的平均值确认受试者是否符合排除标准）。
- •实验室检查结果符合以下标准： a.血清白蛋白<3.5 g/dL b.按 CKD-EPI 公式（在日本则采用 JSN-CKDI 公式）计算的肾小球滤过率（GFR）≤60 mL/min/1.73 m2 c.INR>1.25 d.血小板计数<140×109/L e.总胆红素>1.25×ULN 对于伴有良性非结合性高胆红素血症且总胆红素>1.25×ULN 的受试者，需要与医学监查员讨论是否将其纳入研究 f.尿白蛋白肌酐比（uACR）>0.3 mg/mg（或>300 mg/g）。如果 uACR 高于该阈值，则通过第二次测量确认资格 ？ 如果结果显示无法进行（UTP），请检查单项实验室检查值，并确认受试者的尿白蛋白和 / 或尿肌酐在正常水平内，且无法使用“<”值的结果计算比值。研究者应确认受试者无糖尿病、高血压病史或可能影响肾功能的其他风险因素
- •对 Bepirovirsen 或其成分过敏，或者有药物过敏或其他过敏史，导致研究者或者医学监查员认为受试者不适合参加本研究
- •不愿停用 NA 治疗的受试者
结局指标
主要结局
在接受 NA 治疗且基线 HBsAg≤3000 IU/mL 的慢性 HBV 感染受试者中评估 Bepirovirsen 给药 24 周在功能性治愈方面的治疗效应
时间窗: 停止所有慢性 HBV 治疗（Bepirovirsen/安慰剂和 NA）后 24 周
次要结局
- 在接受 NA 治疗且基线 HBsAg≤1000 IU/mL 的慢性 HBV 感染受试者中评估 Bepirovirsen 给药 24 周（含负荷剂量）在功能性治愈方面的治疗效应(停止所有慢性 HBV 治疗（Bepirovirsen/安慰剂和 NA）后 24 周的功能性治愈)
- 在接受 NA 治疗且基线 HBsAg≤3000 IU/mL 的慢性 HBV 感染受试者中评估 Bepirovirsen 给药 24 周在有限持续时间治疗后停药期内 HBV DNA 抑制方面的治疗效应(停止所有慢性 HBV 治疗（Bepirovirsen/安慰剂和 NA）后 24 周维持 HBV DNA 抑制)
- 在接受 NA 治疗且基线 HBsAg≤1000 IU/mL 的慢性 HBV 感染受试者中评估 Bepirovirsen 给药 24 周在有限持续时间治疗后停药期内在 HBV DNA 抑制方面的治疗效应(停止所有慢性 HBV 治疗（Bepirovirsen/安慰剂和 NA）后 24 周维持 HBV DNA 抑制)
- 在接受 NA 治疗的慢性 HBV 感染受试者中评估 Bepirovirsen 给药 24 周的安全性和耐受性(AE 和 SAE 的发生率。 临床实验室检查和生命体征相对基线的变化)
研究者
研究点 (31)
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