CTR20223053RecruitingPhase 1
一项评估口服 BCL-2 抑制剂 LP-108 联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效的 I 期临床研究
广州麓鹏制药有限公司5 sites in 1 country198 target enrollmentStarted: November 21, 2022
Conditions
Drugs
Trial Snapshot
- Phase
- Phase 1
- Status
- Recruiting
- Sponsor
- Enrollment
- 198
- Locations
- 5
- Primary Endpoint
- 最大耐受剂量
Study Overview
Brief Summary
评估口服 BCL-2 抑制剂 LP-108 联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效。
Study Design
- Study Type
- Interventional
- Allocation
- 非随机化
- Intervention Model
- 平行分组
- Primary Purpose
- 平行分组
- Masking
- 开放
Eligibility Criteria
- Ages
- 18岁 to 无上限 (—)
- Sex
- All
- Accepts Healthy Volunteers
- No
Inclusion Criteria
- •依据 2016 年世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤和急性白血病分类标准，确诊为下列一种疾病：复发或难治性 AML/MDS/CMML；不适合接受标准诱导化疗方案的 AML；伴原始细胞增多或根据国际预后积分系统修订版（IPSS-R）属于高危组或极高危组的初治 MDS; 有治疗指征的初治 CMML-1 或 CMML-2。
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2。
- •首次给药前外周血白细胞计数≤25×109/L。
- •受试者有足够的凝血以及肝肾功能，实验室检查必须满足以下标准：
- •凝血功能：凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍正常值上限（ULN）；
- •肝脏：若无明确的肝脏受累，门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0 倍 ULN，血清总胆红素≤1.5 倍 ULN；若有肝脏受累，AST 和 ALT≤5.0 倍 ULN，总胆红素≤3.0 倍 ULN；若有明确的 Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤3.0 倍 ULN；
- •肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5 倍 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据 CockcroftGault 公式计算或采用 24 小时尿样检测）。
- •当血清肌酐的单位为 mg/dL：
- •Ccr=((140-年龄)×体重(kg)×[1.0,男性;0.85,女性])/(72×血清肌酐 (mg/dL))
- •当血清肌酐的单位为μmol/L：
- •Ccr=((140-年龄)×体重(kg)×[1.0,男性;0.85,女性])/(0.818×血清肌酐 (μmol/L))。
- •既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至 NCI CTCAE 版本 5.0 ≤1 级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。
- •所有男性及具有生育潜能女性患者均应在整个治疗期间及治疗结束后 90 天内采取医学认可的避孕措施；对于绝经前有生育可能的育龄妇女（如未绝经超过 1 年以上或未进行手术绝育）必须在开始治疗之前的 7 天内进行血清妊娠试验，结果必须为阴性（如果筛选期血清妊娠结果超过 7 天，需进行用药前血清或尿妊娠试验，获取用药前 1 天内的合格结果后方可入组），必须为非哺乳期；男性受试者应避免在研究期间以及治疗结束后 90 天内捐献精子。
- •受试者自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。
Exclusion Criteria
- •对于 LP-108 及其任一辅料过敏者，或者对阿扎胞苷及甘露醇过敏者，或对阿扎胞苷标准治疗不耐受的受试者。
- •既往接受过 BCL-2 抑制剂治疗。
- •疾病诊断为急性早幼粒细胞白血病（APL）。
- •AML 伴 t（9，22）异位或 BCR-ABL 融合基因阳性。
- •考虑疾病累及中枢神经系统（CNS）的患者。
- •仅有髓系肉瘤无骨髓累及者。
- •系列模糊的急性白血病。
- •治疗相关 MDS 或 AML。
- •AML/MDS/CMML 患者合并≥2 级骨髓纤维化。
- •既往接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），或首次研究药物给药前 3 个月内接受过自体造血干细胞移植（auto-HSCT）手术。
- •首次用药前 4 周或者间隔 5 个半衰期内（按两者中更短者计算）接受过抗肿瘤治疗或任何研究性药物治疗的患者；4 周内进行过大手术或发生严重外伤的患者；2 周内接受过放疗的患者。
- •首次用药前 14 天内接受过以下治疗：以抗肿瘤为目的的中草药治疗；强效或中效 CYP3A 抑制剂或诱导剂、P-gp 抑制剂及 CYP2C8 敏感底物；明确会引起 QTc 间期延长或扭转性室速的药物。
- •首次用药前 3 天内食用过葡萄柚、杨桃、塞尔维亚橙、西柚和西柚汁。
- •过去三年内曾患有除本研究目标适应症以外的其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、局限性鳞状细胞癌除外。
- •存在任何严重的和 / 或未能控制的系统性疾病，经研究者判定不适合参加本研究的受试者。
- •首次用药前 6 个月内发生过心肌梗塞、脑卒中。
- •临床表现可能难以控制的疾病状态，包括但不限于：人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒感染，HBsAg 或 HBcAb 阳性且 HBV-DNA 检测结果高于研究中心正常值上限，HCV 抗体阳性且 HCV- RNA 检测结果高于研究中心正常值上限；新冠病毒（SARS-CoV-2）核酸或抗原检测阳性。既往检测阳性的患者：若有症状，待症状完全消失后 10 天再重复检测两次（间隔 48 小时），若均为阴性可以入组；若无症状，末次检测阳性后 10 天，再重复检测两次（间隔 48 小时），若均为阴性可以入组（可以根据各地防疫政策进行调整）；未被控制的系统性活动性细菌、真菌或病毒感染。
- •任何影响患者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括难以控制的恶心呕吐、短肠综合征等。
- •研究期间无法中断服用中 / 强效 CYP3A 抑制剂和诱导剂，可能与 LP-108 可能产生药物-药物相互作用的 CYP2C8 敏感底物或治疗指数窄的 CYP2C8 底物的患者。
- •首次用药前 4 周内或计划在研究期间或研究治疗结束后 4 周内接受减毒活疫苗的受试者。
- •自身免疫性疾病需要使用免疫抑制剂治疗。
- •研究者认为受试者存在不适合参加本试验的其他情况。
Outcomes
Primary Outcomes
最大耐受剂量
Time Frame: 首次给药 42 天内
2 期推荐剂量
Time Frame: 1.5 年
AUC0-t
Time Frame: C1D1、C2-8D6 给药前 0.5h 至给药后 24h
CL/F
Time Frame: C1D1、C2-8D6 给药前 0.5h 至给药后 24h
最大耐受剂量
Time Frame: 首次给药 42 天内
2 期推荐剂量
Time Frame: 1.5 年
不良事件
Time Frame: 首次给药至末次给药后 28 天
有临床意义的实验室异常
Time Frame: 首次给药至末次给药后 28 天
Cmax
Time Frame: C1D1、C2-8D6 给药前 0.5h 至给药后 24h
Tmax
Time Frame: C1D1、C2-8D6 给药前 0.5h 至给药后 24h
t1/2
Time Frame: C1D1、C2-8D6 给药前 0.5h 至给药后 24h
AUC0-t
Time Frame: C1D1、C2-8D6 给药前 0.5h 至给药后 24h
CL/F
Time Frame: C1D1、C2-8D6 给药前 0.5h 至给药后 24h
Vd/F
Time Frame: C1D1、C2-8D6 给药前 0.5h 至给药后 24h
Secondary Outcomes
- 客观反应率（ORR）(C1、C3、C5、C7 末以及以后每 3 周期 1 次，直至患者研究结束。)
- 无进展生存（PFS）(首次给药至出现疾病进展或死亡或末次评价。)
- 起效时间（TTR）(首次给药至首次出现疾病缓解。)
- 缓解持续时间（DOR）(首次评估为疾病缓解至首次评估为 PD 或复发或任何原因死亡。)
- 无事件生存（EFS）(首次研究药物治疗到发生任何事件的时间，事件包括肿瘤进展 / 复发，死亡，治疗方案（不包括造血干细胞移植）的改变等。未发生事件的患者按末次评价时间点计。)
- 总生存（OS）(首次给药至全因死亡。)
- 客观反应率（ORR）(C1、C3、C5、C7 末以及以后每 3 周期 1 次，直至患者研究结束。)
- 无进展生存（PFS）(首次给药至出现疾病进展或死亡或末次评价。)
- 起效时间（TTR）(首次给药至首次出现疾病缓解。)
- 缓解持续时间（DOR）(首次评估为疾病缓解至首次评估为 PD 或复发或任何原因死亡。)
- CR/CRi 持续时间（DOCR）(从首次评估为 CR【或 CRi（AML 受试者）】至首次评估为 PD 或复发或任何原因死亡。)
- 无事件生存（EFS）(首次研究药物治疗到发生任何事件的时间，事件包括肿瘤进展 / 复发，死亡，治疗方案（不包括造血干细胞移植）的改变等。未发生事件的患者按末次评价时间点计。)
- 总生存（OS）(首次给药至全因死亡。)
Investigators
Study Sites (5)
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