阿利西尤单抗对改善穿支动脉粥样硬化病患者早期神经功能恶化安全性与有效性的临床研究（END-BAD）

穿支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease，BAD）是缺血性卒中的常见类型，是由直径约 200~800μm 的脑穿支动脉粥样硬化狭窄或闭塞引起的脑组织深部如基底节、内囊、脑室周围的放射冠及脑桥等部位梗死。BAD 的临床表现形式多样，从症状较轻的小卒中、反复发作的 TIA，到临床症状严重的吞咽困难、偏侧肢体完全瘫痪，甚至死亡等。目前对于 BAD 没有确定有效的治疗方法，其中针对在发病 48～72 小时出现的以进行性运动功能缺失为特征的早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）的治疗是困扰着临床医生的棘手问题。因此，寻找能够有效治疗 BAD 预防 END 发生的方法至关重要。 BAD 的危险因素与大动脉粥样硬化基本相同，包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、高同型半胱氨酸血症等。高脂血症，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是参与动脉粥样硬化性脑梗死发生、发展的关键因素，《中国脑血管病临床管理指南 2022》及《中国血脂管理指南（2023）》推荐强化降低 LDL-C 水平可有效降低卒中复发风险。目前降低 LDL-C 水平的药物主要为他汀类，但是我们在临床中发现部分患者使用高强度他汀治疗后 LDL-C 的降低水平仍未达标，且可能出现肝功能损害和肌酸激酶升高。阿利西尤单抗是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（proprotein inconvertase subtilisin/kexin-type9，PCSK9）抑制剂，一种新型强化降脂药物，研究表明，PCSK9 抑制剂能够使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较基线降低 50%~70%。此外，PCSK9 抑制剂还能降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，增加抗炎细胞因子白细胞介素-10（interleukin10，IL-10）的产生，从而减弱炎症反应。《中国脑血管病临床管理指南 2022》推荐使用他汀药物联合 PCSK9 抑制剂强化降低 LDL-C 水平以预防缺血性卒中，但是否能够预防 BAD 的 END 发生尚不明确。 我们在前期的临床观察中发现，部分 BAD 患者在使用阿利西尤单抗后 END 得以改善。因此，本研究拟开展多中心、随机对照临床研究，在 BAD 患者中，探索联合阿利西尤单抗与他汀类药物治疗能否有效降低 END 的发生率，并评价其安全性，为 END 的预防提供更加有效的治疗依据。