CTR20221650已完成1/2 期
一项评估 D-1553 联合治疗在 KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的 1b/2 期研究
未提供28 个研究点 分布在 1 个国家目标入组 144 人开始时间: 2022年7月14日
试验速览
- 阶段
- 1/2 期
- 状态
- 已完成
- 入组人数
- 144
- 试验地点
- 28
- 主要终点
- DLT 的发生率
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
1b 期：评估 D-1553 与免疫治疗或靶向治疗联合使用在 KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者中的安全性和耐受性，确定剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和 2 期推荐剂量（RP2D）；评估 D-1553 与免疫治疗或靶向治疗联合使用在 KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者中的 PK，初步评估抗肿瘤活性。 2 期：评估 D-1553 与免疫治疗或靶向治疗联合使用在 KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者中的抗肿瘤活性，安全性和耐受性；评估 D-1553 的 PK。
研究设计
- 研究类型
- 安全性和有效性
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 无上限（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •患者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署书面知情同意书，且同意遵守研究方案规定的程序；
- •在签署知情同意书时年龄≥18 岁的男性或女性；
- •经病理学确诊的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者；
- •受试者的肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或 DNA 的样本中证实 KRAS G12C 突变阳性（2 期仅限肿瘤组织），受试者可使用签署知情同意书前 5 年内的本地实验室历史结果。对于参加 2 期研究试验组 A 和 B 的受试者，必须能够提供足够的肿瘤组织样本进行 PD-L1 表达的中心实验室检测（受试者既往已有符合研究要求的 PD-L1 表达的检测结果，可以用于分组依据，但仍须提交肿瘤组织标本用于中心实验室进行 PD-L1 复核）；
- •对受试者的肿瘤类型要求如下：
- •a. 1b 期试验组 1：既往未接受过抗 PD-(L)1 治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如表皮生长因子受体[EGFR]基因、间变性淋巴瘤激酶[ALK]基因和 ROS 原癌基因 1[ROS1]等）；
- •b. 1b 期试验组 2：既往接受过 1 线或 2 线系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如 ALK 和 ROS1），EGFR 敏感突变除外。对 1 线系统性治疗不能耐受的患者也可入选；
- •c. 2 期试验组 A：既往未接受过系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如 EGFR、ALK 和 ROS1），肿瘤比例评分（TPS）≥1%；
- •d. 2 期试验组 B：既往未接受过系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如 EGFR、ALK 和 ROS1），TPS<1%；
- •e. 2 期试验组 C：既往接受过 1 线或 2 线系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如 ALK 和 ROS1），EGFR 敏感突变除外。对 1 线系统性治疗不能耐受的患者也可入选；
- •f. 2 期试验组 D：既往接受过 1 线或 2 线系统性治疗，无已知具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如 EGFR、ALK 和 ROS1）；
- •根据 RECIST v1.1 版标准，存在至少 1 个可通过 CT 或 MRI 测量的可测量病灶。对于 1b 期部分，无可测量病灶但可评估疾病的受试者也可接受；
- •美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1；
- •主要器官功能符合下列要求，且在相关检查前 14 天内未输血或血制品：
- •a. 血小板（PLT）≥100×109/L；
- •b. 血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
- •c. 中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5×109/L；
- •d. 肌酐清除率（CrCl）≥60mL/min（采用修正的 Cockroft-Gault 公式计算），或肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）；
- •e. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（如果有肝转移，则可以接受≤5×ULN）；
- •f. 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（如果患有 Gilbert 综合征，则可以接受≤3×ULN）；
- •g. 凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。对于接受抗凝治疗的受试者，INR<3.0 或者在抗凝治疗的目标范围内（如适用）；
- •男性受试者及有生育能力的女性受试者必须同意从签署 ICF 时起至最后一次研究药物给药后 6 个月内禁欲或采取有效的避孕措施。具有生育能力的女性是指符合以下条件的任何女性，无论其性取向如何：a）未进行输卵管结扎术、子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术等手术进行绝育；或 b）没有达到至少连续 12 个月自然绝经（即在过去连续 12 个月中的任何时间曾有月经）；
排除标准
- •2 期受试者：既往曾接受过其他 KRASG12C 抑制剂治疗，例如 AMG510、MRTX849、LY3499446 和 GDC-6036 等；
- •在首次研究给药前 14 天内或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过放疗（姑息性放疗 7 天内）、化疗、靶向治疗、免疫治疗等抗癌治疗，或任何其他试验性药物治疗；
- •有不稳定或进展性中枢神经系统（CNS）转移的受试者。有脑转移史的受试者如果临床稳定且在入组前无影像学 CNS 进展的证据（转移灶必须稳定≥4 周），则允许入选。对于曾经接受过皮质类固醇治疗的受试者，在进行研究首次给药之前，必须已停用皮质类固醇至少 3 周。对于接受抗癫痫治疗的受试者，其用药必须已稳定剂量至少 2 周。脑部 MRI 或 CT 检查应在最后一次脑部放疗后（如果有）至少 4 周后进行；
- •心血管系统符合任一情况：
- •纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 II 级及以上的充血性心力衰竭；
- •需要药物治疗的严重心律失常；
- •首次给药前 6 个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术；
- •左心室射血分数（LVEF）＜50%；
- •经 Fridericia 公式（QTcF）校正的 QT 间期延长，三次心电图（ECG）测量的平均 QTc 间期大于 470 ms，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素，如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长 QT 综合征家族史或家族性心律失常史（如预激综合征）；
- •未能有效控制的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥150 mmHg 和 / 或舒张压≥100 mmHg）；
- •入组前 12 个月内患有中风或其他严重脑血管疾病；未能良好控制的糖尿病；
- •有使用类固醇治疗的非感染性肺炎 / 间质性肺病病史或当前患有肺炎 / 间质性肺病或任何活动性全身感染的受试者，包括但不限于严重的急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染；
- •有任何滥用药物的历史或证据，或存在可能干扰研究参与或研究结果评估的医学、心理或社会状况；
- •患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的胃肠（GI）疾病；
- •尚未从之前的抗癌治疗的毒性中恢复（脱发、色素沉着除外），定义为尚未恢复到 NCI CTCAE v5.0≤1 级（对于周围神经毒性，≤2 级）；
- •研究给药前 4 周内进行过大手术；
- •受试者当前正在接受或计划接受以下治疗：
- •a) 已知是窄治疗窗的 CYP3A4 底物的药物；
- •b) 已知是 CYP3A4 的强诱导剂或强抑制剂的药物；
- •c) 已知是 P-糖蛋白强抑制剂的药物；
- •d) 可能导致 QTc 间期延长或尖端扭转性室性心动过速药物（如抗心律失常药）；
- •人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性，或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）拷贝数大于 2500 拷贝[cps]/mL 或 500 IU/mL，或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙肝病毒核糖核酸（HCV RNA）拷贝数大于研究中心正常值上限；
- •入组前 3 年内患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌或原位癌（例如乳腺癌、宫颈原位癌）除外；
- •首次用药前临床控制不佳或需要穿刺引流等局部对症处理的第三间隙积液（包括胸腔积液、腹水和心包积液）者。经穿刺引流和胸膜固定等对症处理后临床稳定的受试者可以入组；
- •对于 1b 期试验组 1 和 2 期试验组 A、B 的受试者，还应排除：
- •a) 入组前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗（允许接种灭活疫苗）；
- •b) 诊断为免疫缺陷或正在接受长期全身性类固醇治疗（剂量超过 10 mg/天泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗；
- •c) 已知对帕博利珠单抗的任何组分有重度超敏反应（≥3 级）；
- •d) 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病改善药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。激素替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理剂量皮质类固醇等）不视为全身性治疗，可以使用；
- •e) 入组前 6 个月内接受过> 30 Gy 的肺部放射治疗；
- •f) 接受过异体组织 / 实体器官移植；
- •g) 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物。或既往接受过针对激动性或抑制性 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）治疗，且因≥3 级 irAE 而终止治疗；
- •h) 在首次研究药物给药前 2 周内接受静脉抗生素治疗的受试者。慢性阻塞性肺炎和慢性尿路感染允许预防性使用抗生素；
- •i) 既往有结核病史，治愈未满 1 年；已知存在活动性结核病（TB）。怀疑有活动性 TB 的受试者，需检查胸部 X 线、痰液以及临床症状和体征排除。
结局指标
主要结局
DLT 的发生率
时间窗: 完成 DLT 观察后评价
不良事件（AE）的类型、发生率、严重程度（按美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准[NCI CTCAE]v5.0 进行分级）和因果关系
时间窗: 用药期间持续评价
客观缓解率（ORR），根据 RECIST v1.1 进行评估
时间窗: 用药期间持续评价
次要结局
- D-1553、阿法替尼的 PK 参数（AUC0-t，AUCinf，平均滞留时间[MRT]、Cmax、tmax、Ctrough、t1/2、Vdss/F 和 CL/F）(完成三个治疗周期)
- 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR），均根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1 评价(用药期间持续评价)
- 总生存期（OS）(用药期间及结束治疗后持续评价)
研究者
薛冰心
益方生物科技（上海）股份有限公司
研究点 (28)
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