ChiCTR2600121582尚未招募Unknown
一项评估不同给药时段输注培鲁利单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期胸段食管癌疗效与安全性的随机、三队列研究（TD-NICE-Timing）
适应症
干预措施
试验速览
- 阶段
- Unknown
- 状态
- 尚未招募
- 入组人数
- 135
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 病理完全缓解
研究概览
简要总结
- 比较早间组，中间组，晚间组的病理完全缓解（pCR）率。
- 评估主要病理缓解率（MPR）、无事件生存期（EFS）、3 年 EFS 率、总生存期（OS）、R0 切除率；评估治疗的安全性和耐受性； 评估客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）。
- 探索昼夜节律类型、免疫细胞动态、细胞因子谱、皮质醇节律、PD-L1 表达等生物标志物与疗效和安全性的关系。
研究设计
- 研究类型
- Interventional
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 盲态评估（针对主要终点 P Cr）。独立病理审查委员会（iprc）盲态：在评估前，由独立于研究团队的数据管理人员对标本进行去标识化编码。iprc 专家在阅片过程中，对受试者的个人信息、所属研究中心以及其被随机分配的治疗组别（早间、中间或晚间组）处于盲态。采用独立双阅制度。 统计分析盲态：主要分析采用全分析集（fas）和符合方案集（pps）。pps 集将用于主要疗效终点的敏感性分析，以评估方案违背对结果的影响
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 75（—）
- 性别
- All
入选标准
- •签署书面知情同意书，自愿加入本研究；
- •病理组织学或细胞学确诊的食管鳞癌；
- •经 CT/MRI/EUS 等评估为胸段食管癌且临床分期临床分期 T1b-4aN+M0 或 T2-4N0M0（T2N0 患者需具有高危因素：淋巴血管侵犯[LVI]或肿瘤>=3cm 或分化差）（根据 AJCC 第 8 版）；
- •预计可达到 R0 切除者；
- •年龄 18-75 周岁，男女不限；
- •ECOG PS 0-1（见附件 1）；
- •既往未接受过任何针对食管癌抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、手术等；
- •计划在新辅助治疗完成后接受手术治疗；
- •主要器官功能正常，包括：
- •(1) 血常规检查（首次使用研究药物前 14 天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板药、纠正贫血药）：
- •中性粒细胞计数>=1.5×10^9/L；血小板计数>=100×10^9/L；血红蛋白>=90g/L；
- •(2) 血生化检查：总胆红素<=1.5×ULN；ALT<=2.5×ULN，AST<=2.5×ULN；血清肌酐<=1.5×ULN，或肌酐清除率>=50mL/min；
- •(3) 凝血功能：国际标准化比值（INR）<=1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）<=1.5×ULN
- •具有生育能力的女性受试者需在开始研究药物给药前 72 小时内进行血清妊娠检测，且结果为阴性，并在试验期间、以及末次给药后至少 3 个月内采取有效的避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；对于伴侣为有生育能力的女性的男性受试者，应为手术绝育或同意在试验期间及末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施；
- •组前需完成《清晨型-夜晚型问卷》评估。
- •同意在基线期接受活检取样，在手术时提供肿瘤组织样本，并配合完成全研究周期内的 5 次纵向血样采集（基线、治疗期、术前及术后随访）用于生物标志物分析。
- •依从性良好，能够配合随访计划、定期复查，并严格遵守随机分配的治疗时间窗口（如早间、中间或晚间时段）进行给药。
排除标准
- •肿瘤明显入侵食管病灶相邻器官（大动脉或气管）；
- •存在锁骨上淋巴结转移者；
- •存在不可控的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水；
- •营养状况不佳，BMI<18.5 kg/m^2；若经过对症营养支持在随机入组前纠正后，经主要研究者评估后可继续考虑入组；
- •既往对单克隆抗体、斯鲁利单抗任何成分、紫杉醇、顺铂或其他铂类药物有过敏史；
- •既往已经接受或正在接受以下任何一种治疗：
- •(1) 任何针对肿瘤的放疗、化疗或其他抗肿瘤药物；
- •(2) 首次使用研究药物前 2 周内正在使用免疫抑制类药物、或全身激素类药物治疗以达到免疫抑制目的（剂量>10mg/天泼尼松或等效剂量）；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量>10mg/天泼尼松或等效剂量的肾上腺皮质激素替代；
- •(3) 首次使用研究药物前 4 周内接受过减毒活疫苗；
- •(4) 首次使用研究药物前 4 周内接受过大手术或有严重外伤；
- •患有任何活动性的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史，包括但不限于：间质性肺炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退（激素替代治疗后可考虑纳入）；患有银屑病或童年期哮喘 / 过敏已完全缓解且成人后无需任何干预者可考虑纳入，但需支气管扩张剂进行医学干预的患者不可纳入；
- •有免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性，或患有其他获得性或先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史或异基因骨髓移植史；
- •存在未能良好控制的心脏临床症状或疾病，包括但不限于：
- •(1) NYHA II 级以上心力衰竭，
- •(2) 不稳定型心绞痛，
- •(3) 1 年内发生过心肌梗死，
- •(4) 有临床意义的室上性或室性心律失常未经临床干预或临床干预后仍控制不佳；
- •首次使用研究药物前 4 周内发生过严重感染（CTCAE＞2 级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等；基线胸部影像学检查提示存在活动性肺部炎症、首次使用研究药物前 14 天内存在感染的症状和体征或需要口服或静脉使用抗生素治疗者，除外预防性使用抗生素的情况；
- •通过病史或 CT 检查发现有活动性肺结核感染，或入组前 1 年内有活动性肺结核感染病史者，或超过 1 年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者；
- •存在活动性乙肝（HBV DNA>=2000 IU/mL 或 10^4 copies/mL），丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且 HCV RNA 高于分析方法检测下限）；
- •首次使用研究药物前 5 年内曾诊断为其他恶性肿瘤，除非具有低风险转移或死亡风险的恶性肿瘤（5 年生存率>90%），如经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌等，可考虑入组；
- •经研究者判断，存在其他可能导致被迫中途终止研究的因素，如患有其他严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，酗酒，药物滥用，家庭或社会因素，可能影响到受试者安全性或依从性的因素。
研究组 & 干预措施
早间组
斯鲁利单抗 4.5mg/kg + 白蛋白紫杉醇 125mg/m2 (D1, D8) + 顺铂 75mg/m2 (D1)，所有药物输注在 12:00 前完成
干预措施: 斯鲁利单抗 4.5mg/kg + 白蛋白紫杉醇 125mg/m2 (D1, D8) + 顺铂 75mg/m2 (D1)，所有药物输注在 12:00 前完成
中间组
斯鲁利单抗 4.5mg/kg + 白蛋白紫杉醇 125mg/m2 (D1, D8) + 顺铂 75mg/m2 (D1)，药物输注在 12:00 后开始，15:00 前完成
干预措施: 斯鲁利单抗 4.5mg/kg + 白蛋白紫杉醇 125mg/m2 (D1, D8) + 顺铂 75mg/m2 (D1)，药物输注在 12:00 后开始，15:00 前完成
晚间组
斯鲁利单抗 4.5mg/kg + 白蛋白紫杉醇 125mg/m2 (D1, D8) + 顺铂 75mg/m2 (D1)，药物输注开始时间 >=15:00
干预措施: 斯鲁利单抗 4.5mg/kg + 白蛋白紫杉醇 125mg/m2 (D1, D8) + 顺铂 75mg/m2 (D1)，药物输注开始时间 >=15:00
结局指标
主要结局
病理完全缓解
次要结局
- 主要病理缓解
- 无事件生存期
- 总生存期
- R0 切除率
- 治疗相关不良事件
- 客观缓解率
- 外周血免疫细胞
- 血清皮质醇
- 血清细胞因子
- 程序性死亡配体 1
- 外周血循环肿瘤细胞
- 安全性指标（包括：不良事件发生率及严重程度、严重不良事件（SAE）发生率、免疫相关不良事件（irAEs）发生率及严重程度）
研究者
研究点 (1)
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