SH-1028 片在晚期非小细胞肺癌患者中单、多次剂量递增的安全性、 耐受性及药代动力学的Ⅰ期临床研究
试验速览
- 阶段
- 1 期
- 状态
- 进行中（未招募）
- 入组人数
- 85
- 试验地点
- 1
- 主要终点
- 剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）,
研究概览
简要总结
暂无简介。
详细描述
主要目的：评价 SH-1028 片单、多次给药在晚期 NSCLC 患者中的安全性和耐受性，确定 DLT 和 MTD，同时研究 SH-1028 及其主要代谢物的药代动力学特征。 次要目的：通过剂量扩展，初步评估 SH-1028 治疗经 EGFR-TKI 治疗后进展的 T790M 突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效，为确定 SH-1028 的 II 期临床推荐剂量提供依据。
研究设计
- 研究类型
- 其他 其他说明:
- 分配方式
- 非随机化
- 干预模型
- 单臂试验
- 主要目的
- 评价sh-1028片单、多次给药在晚期nsclc患者中的安全性和耐受性，确定dlt和mtd，同时研究sh-1028及其主要代谢物的药代动力学特征。
- 盲法
- 开放
入排标准
- 年龄范围
- 18岁(最小年龄) 至 75岁(最大年龄)（—）
- 性别
- All
- 接受健康志愿者
- 否
入选标准
- •年龄 18-75 岁（含边界值），性别不限；
- •经组织学或细胞学确诊的 NSCLC 患者；
- •不适合手术或放疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者；
- •既往接受过第一、二代 EGFR-TKI（例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼等）持续治疗后有疾病进展的影像学依据；除此以外，可接受过其他线治疗（化疗仅限一线）；
- •须有与 EGFR-TKI 敏感性相关的 EGFR 突变（如 E19del、L858R、L861Q、G719X 等）患者，或根据 Jackman 标准，临床曾受益于第一、二代 EGFR-TKI 治疗（PR/CR、或 SD 持续≥6 个月）；
- •EGFR-TKI 耐药后经检测证实有 EGFR-T790M 突变的患者；
- •ECOG 评分为 0-1，且入组前 2 周内无恶化；
- •预期寿命至少为 3 个月；
- •根据 RECIST 实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有 1 个可测量病灶，满足下列要求：既往未经过照射，并且可以准确测量，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求短轴≥15mm），选择的测量方法应可以进行准确重复测量，可以是计算机断层扫描（CT）或磁共振扫描（MRI）；
- •有生育可能女性受试者应愿意在试验期及末次用药结束后 6 个月内采用有效避孕措施，并在治疗开始前妊娠试验为阴性；
- •男性受试者愿意在试验期及末次用药结束后 6 个月内采取有效避孕措施；
- •三个月内未参加过其他药物临床试验；
- •在试验开始前对本试验知情，并自愿在知情同意书签署姓名签名和日期。
排除标准
- •从 EGFR-TKI 治疗到研究治疗首次给药，时间不超过 8 天或 5 个半衰期（取时间较长者）；
- •研究治疗首次给药前 21 天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过任何化疗药物；或在研究治疗首次给药前 14 天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用任何靶向抗癌药物；或停用其他试验性药物或抗癌药物的时间，不到该药物的 5 个半衰期；
- •曾使用过 AZD9291 或其它第三代 EGFR-TKI 类药物（如 CO-1686，艾维替尼等）；
- •研究治疗首次给药前 4 周内进行重大手术；
- •研究治疗首次给药前 1 周内进行限制照射范围的姑息性放疗；研究治疗首次给药前的 4 周内对 30%以上骨髓进行放疗，或者开展过大面积射野放疗；
- •患者目前正在使用（或者不能在首次服用试验药物前至少 1 周停药）已知为 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂的药物或草药补充剂；
- •在 4 周内使用过大剂量糖皮质激素或其它免疫抑制剂；
- •在开始研究治疗时，既往治疗的未恢复毒性超过 CTCAE 1 级（脱发除外，既往铂类治疗相关神经病变可放宽到 2 级）；
- •脊髓压迫、脑膜转移或脑转移（无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满 4 周者除外）；
- •有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床依据，例如研究者认为会影响患者对研究方案依从性的未控制高血压，活动性易出血体质，不能控制的胸腹腔积液，其他严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病；
- •活动性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HBsAg 阳性但 HBV-DNA 拷贝数<1×103 IU/ mL 可以入组；HCVAb 阳性但 HCV-RNA 拷贝数＜103 IU/mL 可以入组）；
- •符合下列任一心脏标准：在静息状态下，3 次心电图（ECG）检查得出的平均校正 QT 间期（QTc）>470msec。各种有临床意义的心律、传导、静息 ECG 形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III 度传导阻滞，II 度传导阻滞，PR 间期>250msec。可能增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长 QT 综合症，家族史中一级亲属有长 QT 综合征或不到 40 岁就不明原因猝死，可能延长 QT 间期的各种合并用药；
- •有下列既往史：间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺炎，临床上有活动的间质性肺病；
- •骨髓储备或器官功能不足，达到下列实验室数值：中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L；血小板计数<100×109/L；血红蛋白<90g/L；若无肝转移，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2.5 倍正常上限（ULN），若有肝转移，ALT>5 倍 ULN；若无肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.5 倍 ULN，若有肝转移，AST>5 倍 ULN；若无肝转移，总胆红素>1.5 倍 ULN，若有明确的 Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素>3 倍 ULN；肌酐>1.5 倍 ULN，同时伴有肌酐清除率<50ml/min（实测值，或者 Cockcroft-Gault 公式计算值）；只有当肌酐>1.5 倍 ULN 时，才需要检查肌酐清除率进行确认；
- •在五年内患有任何其它恶性肿瘤（临床治愈的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌除外）；
- •难以控制的恶心和呕吐，慢性胃肠疾病，患者无法吞咽药品制剂，曾行大范围肠切除术，可能影响 SH-1028 片的充分吸收；
- •已知对 SH-1028 结构类似化合物或 SH-1028 片制剂处方中的任何组分过敏者；
- •研究者判定患者不应参加研究。
结局指标
主要结局
剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）,
时间窗: 首次单次给药至多次给药第 1 周期末；
单次给药 PK 主要参数包括：Tmax、Cmax、t1/2、AUC0-24h、AUC0-t、AUC0-inf、MRT、Vz/F 和 CL/F，
时间窗: 单次给药空腹给药前 0.5h 至给药后 120h；
多次给药 PK 主要参数包括：Cmax_ss、Cmin_ss、AUCss（τ）、t1/2、MRT、Vss/F、CLss/F、蓄积因子（R）和波动系数（DF），
时间窗: 1.C1 第 1、8、15 天给药前，C2 第 1 天给药前 0.5h 至给药后 24h； 2.C1 第 1 天给药前 0.5h 至给药后 24h、第 8 和 15 天给药前、C2 给药前 0.5h 至给药后 24h。
剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）,
时间窗: 首次单次给药至多次给药第 1 周期末；
单次给药 PK 主要参数包括：Tmax、Cmax、t1/2、AUC0-24h、AUC0-t、AUC0-inf、MRT、Vz/F 和 CL/F，
时间窗: 单次给药空腹给药前 0.5h 至给药后 120h；
多次给药 PK 主要参数包括：Cmax_ss、Cmin_ss、AUCss（τ）、t1/2、MRT、Vss/F、CLss/F、蓄积因子（R）和波动系数（DF），
时间窗: 1.C1 第 1、8、15 天给药前，C2 第 1 天给药前 0.5h 至给药后 24h； 2.C1 第 1 天给药前 0.5h 至给药后 24h、第 8 和 15 天给药前、C2 给药前 0.5h 至给药后 24h。
次要结局
- 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。(第三周期及以后每两周期)
- 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。(第三周期及以后每两周期)
研究者
孙熠
南京圣和药业股份有限公司