ChiCTR2500095876尚未招募3 期
一项在既往奥希替尼治疗过程中出现疾病进展的 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌参与者中评估 Dato-DXd 联合或不联合奥希替尼治疗对比含铂化疗的 III 期、开放性、申办者盲态、随机研究（TROPION-Lung15）
试验速览
- 阶段
- 3 期
- 状态
- 尚未招募
- 试验地点
- 34
- 主要终点
- 证明 Dato-DXd 单药治疗相较于化疗在 PFS 方面的优效性
研究概览
简要总结
证明 Dato-DXd 单药治疗相较于化疗在 PFS 方面的优效性、证明 Dato-DXd 联合奥希替尼治疗相较于化疗在 PFS 方面的优效性。
研究设计
- 研究类型
- 干预性研究
- 主要目的
- 随机平行对照
- 盲法
- 开放标签
入排标准
- 年龄范围
- 18 至 —（—）
- 性别
- All
入选标准
- •1.签署 ICF 时参与者必须≥ 18 周岁。
- •2.患有经组织学或细胞学证实的非鳞状 NSCLC。允许混合型 NSCLC 组织学，除外以鳞状细胞为主的组织学类型。不允许存在小细胞或大细胞神经内分泌肿瘤。
- •3.必须有病历记录显示既往 EGFR 突变的检测结果（已知存在对 EGFR TKI 敏感的 EGFRm [Ex19del、L858R、G719X、S768I 或 L861Q]，可单独存在或与其他 EGFR 突变同时存在，可能包括 T790M）的证据。
- •4.根据国际肺癌研究协会胸腔肿瘤分期手册第 9 版，有记录显示在辅助局部晚期（不适合根治性疗法的临床 IIIB/IIIC 期）或转移性（临床 IVA 或 IVB 期）治疗中既往奥希替尼单药治疗（作为最近的治疗线）过程中出现颅外影像学进展。 (a) 对于正在接受辅助奥希替尼治疗的参与者，若复发诊断为局部晚期（不适合根治治疗）或转移性疾病，则符合资格要求。 (b) 对于完成任何类型的新辅助 / 辅助治疗（包括奥希替尼）的参与者，若复发为局部晚期（不适合根治治疗）或转移性疾病，因局部晚期 / 转移性疾病接受奥希替尼治疗，然后在接受奥希替尼治疗期间出现疾病进展，则符合资格要求。 (c) 接受一线奥希替尼治疗出现进展的转移性疾病参与者符合资格。 (d) 在一线治疗中接受一代或二代 EGFR TKI 治疗，随后接受奥希替尼的二线治疗出现了疾病进展的转移性疾病参与者符合资格。
- •5.EGFR TKI 既往治疗线≤ 2（奥希替尼是唯一允许的既往第三代 EGFR TKI）。
- •6.如果参与者在 C1D1 前停用奥希替尼，则他们停用奥希替尼的时间不得超过随机化前 28 天。建议在筛选期间持续不间断进行进展后的奥希替尼单药治疗，直至研究干预 C1D1。
- •7.基线时至少有 1 个未经过辐照的病灶符合 RECIST v1.1 TL 标准，在基线时可通过 CT 或 MRI 准确测量出其最长直径≥ 10 mm（淋巴结病灶除外，其短轴必须 ≥ 15 mm），并且适合进行重复准确测量（参见附录 F）。如果仅存在 1 个可测量病灶，只要该病灶未曾经过辐照，且在基线肿瘤评估扫描前 14 天内未进行过活检，则可接受使用该病灶（作为 TL）。
- •8.WHO/ECOG 体能状态为 0 或 1。
- •9.筛选时最短预期寿命> 12 周。
- •10.用于探索性生物标志物（如 TROP2）回顾性评估的强制性肿瘤活检，并满足以下要求： (a) 在既往奥希替尼治疗进展后，必须尝试活检，且最好是从进展部位进行活检。 (b) 样本应符合中心实验室手册中规定的要求。
- •11.随机化前 7 天内有足够的骨髓储备和器官功能，定义为： (a) 血红蛋白≥ 90 g/L（筛选评估前 2 周内不允许进行红细胞 / 血浆输注）。 (b) 中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 109/L（筛选评估前 1 周内不允许进行粒细胞集落刺激因子给药）。 (c) 血小板计数≥ 100 × 109/L（筛选评估前 10 天内不允许进行血小板输注）。 (d) 血清白蛋白≥ 2.5 g/dL。 (e) TBL ≤ 1.5 × ULN；或有记录显示 Gilbert 综合征（非结合性高胆红素血症）的情况下≤ 3 × ULN。 (f) 除 HBV 外，ALT 和 AST ≤ 2.5 × ULN；对于有肝脏转移的参与者，ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。有关 HBV 的要求，参见排除标准 10。 (g) 计算的 CrCL 将通过 Cockcroft Gault（使用实际体重）确定，或根据当地指南通过采集 24 小时尿液进行测量： i) 除以下情况外，所有参与者的 CrCL ≥ 45 mL/min： o 对于计划接受顺铂治疗的参与者，CrCL ≥ 60 mL/min。
- •12.男性和 / 或女性。 男性或女性避孕药（避孕措施）的使用应符合当地关于参与临床研究的参与者避孕方法的规定；更多详细信息参见附录 G。 (a) 男性参与者： i) 从入组开始并在整个研究期间，以及在最后一剂 Dato--DXd 联合或不联合奥希替尼给药后至少 6 个月内使用避孕套外加另一种避孕方法或避免性交，此外，女性伴侣应使用高效避孕方法。 ii) 从随机化 / 研究干预首次给药开始，男性参与者不得在本研究期间任何时候和最后一剂 Dato DXd 联合或不联合奥希替尼给药后至少 6 个月内冷冻或捐献精子。在随机化 / 研究干预首次给药前应考虑保存精子。 iii) 由于含铂化疗和培美曲塞治疗可能导致不可逆性不育，建议男性在开始治疗前寻求有关精子储存的咨询。 (b) 女性参与者： i) 不具有生育能力的女性，定义见附录 G。 ii) 对于正在接受 HRT 且绝经状态不明的女性，如果希望在研究期间继续使用 HRT，则必须使用针对 FOCBP 所列出的避孕方法之一。否则，必须停用 HRT，以便在研究入组前确认绝经后状态；更多详细信息参见附录 G。 iii) 具有生育能力的女性参与者必须从入组开始并在整个研究期间以及在最后一剂 Dato--DXd 联合或不联合奥希替尼给药后至少 7 个月使用一种高效避孕方式或避免性交；更多详细信息参见附录 G。筛选期间所有 FOCBP 的血清妊娠试验必须为阴性。 iv) 从随机化 / 研究干预首次给药开始，女性参与者在本研究期间任何时候和最后一剂 Dato DXd 联合或不联合奥希替尼给药后至少 7 个月内不得捐献卵子或取卵供自己使用。在随机化 / 研究干预首次给药前应考虑保存卵子。
- •13.能够签署知情同意书，其中包括遵守 ICF 和本 CSP 中列出的要求和限制。
- •14.在针对支持基因组学计划的可选基因组学计划研究进行采样之前，提供已签名并注明日期的书面可选基因组学计划研究信息和知情同意书。
- •15.所有人种、性别和族群均有资格参加本研究。
- •16.愿意并有能力遵守研究和随访程序。
排除标准
- •1.根据研究者的判断，有任何疾病（如重度或未控制的全身性疾病，包括活动性出血疾病和严重的心脏或心理状况）证据、异体器官移植史和 / 或物质滥用，研究者认为这些情况会导致参与者不适宜参加研究或会影响方案依从性。
- •2.无法进入静脉和 / 或无法建立输液港以通过 IV 输注接受研究干预。
- •3.存在妨碍奥希替尼充分吸收、分布、代谢或排泄的难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽药物制剂或既往进行过重大肠道切除术等情况。
- •4.有脑部增强 MRI 禁忌症，包括但不限于 IV 造影剂过敏、幽闭恐怖症、起搏器、金属植入物、颅内外科手术夹和金属异物。
- •5.存在另一种原发性恶性肿瘤病史，但除外已接受根治性治疗、在研究干预首次给药前 2 年内无已知活动性疾病且复发潜在风险低的恶性肿瘤。例外情况包括充分切除的非黑色素瘤皮肤癌（皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌）和经根治性治疗的原位疾病。
- •6.存在既往抗癌治疗引起的持续性毒性（不包括脱发），尚未改善至 <= 1 级或基线水平。注：如果参与者存在某些研究者认为与既往抗癌治疗相关但属于慢性、稳定 2 级毒性（定义为研究干预首次给药前至少 3 个月内未加重至> 2 级并使用 SoC 治疗进行管理），可以考虑入组，包括（但不限于）： (a) 化疗引起的神经病变。 (b) 疲乏。 (c) 既往免疫治疗的残留毒性：1 级或 2 级内分泌病，可能包括但不限于甲状腺功能减退症 / 甲状腺功能亢进症、I 型糖尿病、高血糖症、肾上腺功能不全或肾上腺炎；以及皮肤色素减退（白癜风）。 (d) 存在不可逆毒性但研究者认为并无合理理由认为研究干预会导致加重的参与者可以考虑入组（例如听力损失）。
- •7.不稳定的脊髓压迫和 / 或不稳定的脑转移。完成局部治疗（即放疗和 / 或手术）后脊髓压迫和 / 或脑转移已稳定且在完成局部治疗后至少 2 周内神经状态稳定（通过脑部 MRI 确认）的参与者可考虑入组。参与者在开始研究干预之前必须停用类固醇。对于无症状脑转移（包括柔脑膜受累）的参与者，如果研究者认为不需要立即接受根治性治疗，则有资格入选。
- •8.经研究者判断，有明显的第三间隙液体潴留（如腹水或胸腔积液），不适合进行要求的反复引流。
- •9.具有临床意义的角膜疾病。
- •10.有活动性或未控制的乙型或丙型肝炎病毒感染。如果 HBV 感染参与者符合以下条件，则有资格入选： (a) 证明无 HCV 合并感染或 HCV 合并感染史。 (b) 证明无 HDV 合并感染（存在抗 HDV 抗体即表明 HDV 阳性感染）。 (c) 证明无 HIV 感染。 (d) 经临床和病毒血清学证实，对 HCV 感染进行了根治性治疗。 (e) 已接种 HBV 疫苗，仅 HBs 抗体阳性，无肝炎临床体征。 (f) HBsAg- 和抗 HBc+（即感染后已清除 HBV）且符合以下标准(g) 的 i-iii 条： (g) HBsAg+ 且存在慢性 HBV 感染（持续 6 个月或更长时间）且符合以下 i-iii 条： i) HBV DNA 病毒载量< 100 IU/mL。 ii) 转氨酶值正常，或，如果存在肝脏转移，则转氨酶异常情况满足 AST/ALT < 3 × ULN，且与 HBV 感染无关。 iii) 在研究干预前接受 2-4 周抗病毒预防治疗，并根据其肝脏专科医生的决定，在研究干预期间和研究干预后维持抗病毒治疗。
- •11.已知 HIV 感染未得到良好控制。HIV 感染得到良好控制必须满足以下所有标准： (a) 证明无 HBV/HCV 合并感染 (b) 6 个月内未检测到病毒 RNA (c) CD4+ 计数≥ 350 个细胞/µL (d) 过去 12 个月内无 AIDS 引起的机会性感染史，并且使用相同的抗 HIV 药物保持稳定至少 4 周（这意味着预计在这段时间内治疗方案中抗逆转录病毒药物的数量或类型不会发生进一步变化）。 (e) 如果 HIV 感染符合上述标准，建议根据当地 SoC（例如每 3 个月一次）监测病毒 RNA 载量和 CD4+ 计数。如果当地法规或 IRB/IEC 允许，参与者在筛选期间必须接受 HIV 检测。
- •12.需要使用 IV 抗生素、抗病毒药或抗真菌药的未控制的感染、疑似感染（例如，前驱症状）或无法排除感染（皮肤或指甲有局部真菌感染的参与者符合资格）。
- •13.已知患有活动性结核病感染（临床评估可包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，或根据当地实践进行的结核病检测）。
- •14.静息 ECG 存在临床异常结果，包括： (a) 平均静息校正 QT 间期(QTc) > 470 ms（从 3 次 ECG 中获得），使用执行筛选的临床中心的 ECG 机得出的 QTcF 值确定 (b) 静息 ECG 存在任何具有临床意义的节律、传导或形态异常；例如完全左束支阻滞、三度心传导阻滞、二度心传导阻滞 (c) 存在增加 QTc 间期延长风险或心律失常事件风险（如电解质异常）的任何因素，包括： i) 血清 / 血浆钾< LLN* ii) 血清 / 血浆镁< LLN* iii) 血清 / 血浆钙< LLN* iv) 心脏衰竭、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史、或直系亲属中 40 周岁以下不明原因的猝死、或任何已知会延长 QT 间期并导致 TdP 的合并用药（参见第 6.9.2 节和附录 I 4 ）。 *可以在筛选期间将电解质异常校正到正常范围内，并且必须在 C1D1 之前校正。
- •15.未控制或严重的心脏病，包括： (a) 研究干预首次给药前 6 个月内发生心肌梗死或未控制的 / 不稳定型心绞痛。 (b) 充血性心脏衰竭（纽约心脏病学会 II 级至 IV 级）。 (c) 未控制的高血压（静息收缩压> 180 mmHg 或舒张压> 110 mmHg）。 (d) 有症状或需要治疗（CTCAE 3 级）的心律失常（多灶性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、尽管接受治疗但仍有症状或不受控制的房颤，或无症状的持续性室性心动过速。根据研究者的判断，允许使用药物控制房颤或使用起搏器控制心律失常的参与者参加研究，建议咨询心脏病专家。
- •16.ILD/非感染性肺炎病史（包括需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物性 ILD）、当前有 ILD/非感染性肺炎或有疑似 ILD/非感染性肺炎，在筛选时无法通过影像学排除。
- •17.因伴发肺部疾病导致的肺功能严重受损，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，肺栓塞（研究入组 3 个月内发生）、重度哮喘、重度 COPD、限制性肺疾病、症状性胸腔积液等）。
- •18 在出现转移的情况下使用化疗、血管内皮生长因子抑制剂（例如贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗）、免疫治疗（即 PD-1 抑制剂、PD-L1 抑制剂、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 抑制剂）或任何抗癌治疗。随机化前 12 个月内在无转移的情况下接受过含铂化疗。允许同时使用抗再吸收 / 骨疗法（例如双膦酸盐、RANKL 抑制剂）治疗骨转移。允许同时使用激素疗法以治疗非癌症相关疾病（例如 HRT）。
- •19.既往使用第三代 EGFR TKI（奥希替尼除外）治疗。
- •20.既往暴露于氯喹 / 羟氯喹且研究干预首次给药前未经过> 14 天的充分治疗洗脱期。
- •21.当前使用（或无法在接受研究干预首次给药前停止使用）已知为 CYP450、 CYP3A4 强诱导剂的药物或草药补充剂（至少 3 周前）（参见附录 I 2 ）。所有参与者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和 / 或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物。
- •22.在研究干预首次给药前 30 天内接种减毒活疫苗。
- •23.研究干预首次给药前≤ 3 周内接受过任何手术操作（不包括血管通路置入）或发生重大外伤性损伤或者预期在研究期间需要进行大手术。
- •24.在研究干预首次给药前 2 周内既往接受过转移性或复发性疾病的放射治疗。如果放疗部位涉及肺部，且担心放射性肺炎，可考虑至少等待 4 周后再开始研究干预首次给药（咨询提供治疗的放射肿瘤科医生）。研究干预首次给药前 6 个月内对肺癌进行过根治性放疗（局部晚期根治性放疗，即常规放疗约 60 Gy，30 分次）。研究干预首次给药前，持续的放射毒性应消退至 1 级或基线水平。
- •25.在研究干预首次给药前 12 个月内参加另一项研究干预（奥希替尼单药治疗除外）或研究性医疗器械的临床研究，或同时入组另一项临床研究（除非研究为观察性 [非干预性] 的或参与者处于干预性研究的随访期）。
- •26.参与者已知对 Dato-DXd、奥希替尼或化疗的药物或非活性成分（包括但不限于聚山梨醇酯 80）或与 Dato-DXd 或奥希替尼具有相似化学结构或类别的药物有重度超敏反应史。
- •27.参与本研究的计划和 / 或开展（适用于 AstraZeneca 的工作人员和 / 或研究中心的工作人员）。
- •28.经研究者判断，如果参与者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则参与者不应参加研究。
- •29.先前在本研究中接受过随机化。
- •30.仅限女性：已怀孕（经血清妊娠试验阳性确认）或正在哺乳或计划怀孕。
- •31.从入组开始至整个研究期间以及在研究干预末次给药后至少 7 个月，女性参与者应避免哺乳。
- •32.此外，以下情况也被视为探索性基因组学计划研究的排除标准： (a) 既往同种异体骨髓移植 (b) 在采集基因样本前 120 天内发生过非白细胞去除型全血输血。
- •33.在既往奥希替尼治疗过程中出现进展后确诊小细胞组织学转化的参与者。必须在既往奥希替尼治疗过程中出现进展后进行活检，以排除组织学转化。
研究组 & 干预措施
Dato-DXd 单药治疗
Dato-DXd + 奥希替尼联合治疗
含铂联合化疗 (SoC)
结局指标
主要结局
证明 Dato-DXd 单药治疗相较于化疗在 PFS 方面的优效性
时间窗: PFS
证明 Dato-DXd 联合奥希替尼治疗相较 于化疗在 PFS 方面的优效性
时间窗: PFS
次要结局
- 评估 Dato-DXd 联合或不联合奥希替尼 相较于化疗在 OS 方面的优效性(OS)
- 评估 Dato-DXd 联合或不联合奥希替尼 相较于化疗在 CNS PFS（由 BICR 评 估）方面的优效性(CNS PFS)
- 基因信息
研究者
研究点 (34)
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