Estudio aleatorizado, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con letrozol comparado con letrozol solo, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico con indicación de hormonoterapia como tratamiento de primera línea.

Conditions: Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico con indicación de hormonoterapia como tratamiento de primera linea
MedDRA version: 9.1Level: LLTClassification code 10006275Term: Breast metastases
MedDRA version: 9.1Level: LLTClassification code 10006212Term: Breast carcinoma recurrent

Registration Number: EUCTR2007-002841-19-ES

Lead Sponsor: Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM)

Brief Summary: Not available

Detailed Description: Not available

Recruitment & Eligibility

Status: ot Recruiting

Sex: Female

Target Recruitment: 378

Inclusion Criteria

1. Antes del comienzo de los procedimientos específicos del protocolo, deberá obtenerse y documentarse el consentimiento informado por escrito.
2. Mujeres = 18 años.
3. Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo.
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
5. Esperanza de vida = 24 semanas.
6. Pacientes postmenopaúsicas con adenocarcinoma de mama histológicamente o citologicamente confirmado, con enfermedad medible o no medible, localmente recurrente o metastásico (estadio IV). En caso de que la paciente presente únicamente enfermedad localmente recurrente, ésta no será susceptible de tratamiento local curativo. Las pacientes con metástasis confinadas al hueso son elegibles, pero la enfermedad debe confirmarse por radiología, TAC o RMN si hay alguna duda diagnóstica tras un rastreo óseo único.
7. Pacientes con enfermedad HER2 negativa evaluada por IHC y FISH/CISH (IHC 0 ó 1+, ó 2+ y FISH negativo). Las pacientes con 3+ por IHC no son elegibles independiente del estado de FISH/CISH y aquellas con FISH/CISH positivo (> 2 amplificaciones) tampoco son elegibles independiente de los hallazgos de IHC.
8. Receptores hormonales positivos (estrogénico [ER] y/o progestágeno [PgR]) evaluados por un laboratorio local o central, según los criterios de la institución participante.
9. Pacientes candidatas a recibir tratamiento de primera línea con letrozol.
10. Las pacientes pueden haber recibido quimioterapia neo/adyuvante, siempre que la última dosis de ésta se hubiera recibido al menos 12 meses antes de la aleatorización y se hayan recuperado de la toxicidad.
11. Se permite haber recibido radioterapia adyuvante, siempre que ésta se hubiese completado al menos 6 semanas antes de la aleatorización y la paciente se haya recuperado de los efectos agudos reversibles de la radiación. Se autoriza la administración previa de radioterapia para paliar el dolor de las metástasis óseas siempre que:
a.- No se haya irradiado más del 30% de la médula ósea.
b.- La paciente se haya recuperado de los efectos agudos reversibles de la radiación.
c.- La paciente presente al menos una localización metastásica que no haya sido irradiada y que pueda ser evaluada para progresión, o bien que se haya objetivado una progresión clara de la enfermedad ósea tras la finalización de la radioterapia paliativa.
12. Las pacientes pueden haber recibido hormonoterapia neo/adyuvante previa siempre que sean consideradas candidatas a hormonoterapia de primera línea con letrozol. Asimismo, pueden haber recibido tratamiento adyuvante previo con un inhibidor de la aromatasa siempre que éste haya finalizado al menos 30 meses antes de la aleatorización.
13. Se permite y recomienda el tratamiento con bifosfonatos para pacientes con metástasis óseas. Siempre que sea posible, el tratamiento debería iniciarse antes o en las 4 semanas de iniciar la terapia de estudio. Las pacientes que inicien tratamiento con bifosfonatos deberán ser evaluadas cuidadosamente para que éstos no enmascaren los signos de progresión de la enfermedad.
14. A las pacientes con riesgo de fallo cardiaco (ej. tratadas previamente con > 360mg/m2 de doxorubicina o dosis equivalentes de otras antraciclinas), se les debe determinar la FEVI en el momento basal mediante ecocardiograma o ventriculografía con radionúcleo (MUGA), y ésta debe ser > límite inferior de la normalidad.
15. Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas, siempre que la paciente haya mantenido un nivel estable de anticoag

Exclusion Criteria

1. Enfermedad evolutiva que, a juicio del investigador, requiere tratamiento inmediato con quimioterapia citotóxica.
2. Pacientes con cáncer de mama localmente recurrente susceptible de ser tratado con cirugía o radioterapia curativa.
3. Quimio u hormonoterapia previa para la enfermedad metastásica. Las pacientes pueden haber recibido previamente tratamiento con quimioterapia neoadyuvante u hormonoterapia neoadyuvante, con intención curativa, como parte o como un tratamiento alternativo al tratamiento adyuvante. Para el tratamiento previo neoadyuvante con tratamiento hormonal, son válidas las mismas premisas que para el tratamiento adyuvante hormonal.
4. Terapia previa con anti-VEGF o inhibidores del VEGFR tirosín-quinasa.
5. Historia de otra enfermedad neoplásica que pudiera afectar al desarrollo del protocolo o a la interpretación de los resultados. Se considerarán elegibles las pacientes que han padecido carcinoma cutáneo no melanoma, carcinoma in situ del cérvix, u otra neoplasia tratada con intención curativa y con un intervalo libre de enfermedad superior a 5 años.
6. Evidencia de metástasis del SNC. Se realizará TAC o RMN cerebral en las 4 semanas previas a la randomización en el caso de sospecha clínica de metástasis cerebrales.
7. Historia o evidencia en la exploración física o neurológica de patología del SNC no relacionada con el cáncer a menos que esté adecuadamente tratada con terapia estándar (ej. convulsiones incontroladas).
8. Neuropatía periférica preexistente NCI CTCAE grado > 2 a la inclusión
9. Pacientes sometidos a procedimientos de cirugía mayor, biopsias abiertas o aquellos que hayan tenido lesiones traumáticas significativas dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, o pacientes en los que esté previsto un procedimiento de cirugía mayor que necesariamente tenga que realizarse durante el curso del estudio.
10. Procedimientos quirúrgicos menores en las 24 horas previas a la aleatorización.
11. Reserva medular inadecuada: RAN < 1.5 x 109/L, plaquetas < 100 x 109/L o Hb < 9 g/dL.
12. Función hepática alterada: bilirrubina total > 1,5 x LSN, AST y ALT > 2,5 x LSN (> 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas).
13. Función renal alterada:
a. Creatinina sérica > 2.0 mg/dL o 177 µmol/L.
b. Proteinuria determinada por tira reactiva > 2+. A las pacientes con > 2+ en el análisis basal se les solicitará una determinación de proteínas en orina de 24 h, debiendo presentar una cifra de proteínas < 1 g/24 h.
14. Tratamiento crónico con corticoides orales (dosis > 10 mg/día de metilprednisolona o equivalente): sí se permite el uso de corticoides inhalados.
15. Tratamiento crónico diario con ácido acetilsalicílico (> 325 mg/día) o clopidrogel (> 75 mg/día).
16. Hipertensión arterial descontrolada (sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa: por ejemplo, ACV (en los 6 meses previos a la aleatorización), IAM en los últimos 6 meses, angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva de grado > II de la New York Heart Association (NYHA) o arritmias cardiacas severas no controladas con medicación o que puedan potencialmente interferir con el tratamiento de estudio.
17. Historia o evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía hereditaria con riesgo de sangrado.
18. Historia de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, o absceso intra-abdominal en los 6 meses previos a la aleatorización.
19. Infección activa que requiera antibióticos i.v. en el mome

Study & Design

Study Type: Interventional clinical trial of medicinal product

Study Design: Not specified

Primary Outcome Measures

Name	Time	Method
Main Objective: Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) entre ambos brazos de tratamiento;Secondary Objective: Comparar los siguientes parámetros entre ambos brazos de tratamiento:<br>•Supervivencia global (SG)<br>•Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT)<br>•Mejor respuesta al tratamiento (RR)<br>•Duración de la respuesta (DR)<br>•Proporción de beneficio clínico (PBC = RC + RP + EE > 6 meses)<br>•Seguridad y tolerancia<br>;Primary end point(s): El abandono del tratamiento del estudio del paciente puede producirse por alguna de las siguientes razones:<br>1. Retirada del consentimiento por el paciente.<br>2. Evidencia de progresión de la enfermedad.<br>3. Desarrollo de toxicidad inaceptable a juicio del investigador.<br>4. A criterio del investigador, por violaciones del protocolo o si se considera de interés para el paciente un cambio en el tratamiento por pérdida del beneficio clínico.<br><br>

Secondary Outcome Measures